Smith-Magenis-syndroom: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Smith-Magenis-syndroom?

Smith-Magenis-syndroom (CCM) is een complexe ontwikkelingsstoornis die meerdere orgaansystemen in het lichaam aantast. De aandoening wordt gekenmerkt door een reeks afwijkingen die bij de geboorte aanwezig zijn (aangeboren), evenals gedrags- en cognitieve problemen. Veel voorkomende symptomen zijn gelaatstrekken, misvormingen van het skelet, verschillende gradaties van mentale retardatie, vertraagde spraak- en motoriek, slaapstoornissen en zelfbeschadigend gedrag gericht op het trekken van aandacht. De specifieke symptomen die bij elke patiënt aanwezig zijn, kunnen sterk verschillen van persoon tot persoon. Ongeveer 90% van de gevallen van CCM wordt veroorzaakt door de afwezigheid of verwijdering van een deel van een chromosoom (monosomaal). Deze deletie van een deel van chromosoom 17p11.2 zet een gen aan waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van de ziekte. In andere gevallen is het verwijderde materiaal op chromosoom 17 afwezig; deze gevallen worden veroorzaakt door mutaties in het gen 

RAI1. Andere genen in het verre segment spelen mogelijk ook een rol bij de variabele kenmerken van het Smith-Magenis-syndroom, maar het is niet helemaal duidelijk hoe belangrijk ze spelen bij de ontwikkeling van SSM.

Het Smith-Magenis-syndroom werd voor het eerst beschreven in de medische literatuur in 1982 door genetisch adviseur Ann Smith en haar collega's. In 1986, Smith en Dr. R. Ellen Magenis identificeerde 9 patiënten met de aandoening, waardoor de aard van het syndroom nauwkeuriger kon worden vastgesteld. Sindsdien zijn er veel aanvullende gevallen geïdentificeerd, waardoor artsen / clinici deze complexe ontwikkelingsstoornis beter kunnen begrijpen.

Tekenen en symptomen

De belangrijkste tekenen van het Smith-Magenis-syndroom zijn milde tot matige mentale retardatie, spraakvertraging en motorische vaardigheden, gelaatstrekken, slaapstoornissen, skelet- en gebitsafwijkingen en gedrags Problemen.

Gezichtskenmerken bij mensen met CCM kunnen in de vroege kinderjaren subtiel zijn, maar worden meestal duidelijker naarmate ze ouder worden en omvatten:

• Een breed vierkant gezicht met diepliggende ogen, bolle wangen en een prominente onderkaak.
• Een afgeplat uiterlijk naar het midden van het gezicht en de neusrug.
• Mond naar beneden gedraaid, met bovenlip volledig naar buiten gebogen.

Hoewel mensen met SSM vaak worden gekarakteriseerd als aanhankelijke, charmante persoonlijkheden, hebben de meeste van hen ook gedragsproblemen. Ze bevatten:

• frequente driftbuien en woede-uitbarstingen;
• agressie;
• ongerustheid;
• impulsiviteit;
• moeite met opletten;
• zelfbeschadiging, inclusief bijten, slaan, met het hoofd tegen een muur bonzen en aan de huid krabben;
• herhaalde zelfknuffels (de functie kan uniek zijn voor de CCM);
• dwangmatig vingerlikken en bladeren door de pagina's van boeken.

Bijkomende symptomen van CCM zijn onder meer:

• korte gestalte;
• scoliose;
• verminderde gevoeligheid voor pijn en temperatuur;
• chronische oorinfecties;
• zwaarlijvigheid;
• Schorre stem.

Oorzaken en risicofactoren

Bij ongeveer 90% van de patiënten ontbreekt een deel van de korte arm (p) van chromosoom 17 (17q11.2), wat monosomie wordt genoemd. Chromosomen die aanwezig zijn in de kern van menselijke cellen dragen de genetische informatie van elke persoon. De cellen van het menselijk lichaam hebben meestal 46 chromosomen. Paren van menselijke chromosomen zijn genummerd van 1 tot 22 en de geslachtschromosomen zijn gelabeld met X en Y. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Elk chromosoom heeft een korte arm, aangeduid met de letter "p", en een lange arm (arm), aangeduid met de letter "q". Chromosomen zijn verder onderverdeeld in vele genummerde banden. Bijvoorbeeld, "chromosoom 17p11.2" verwijst naar band 11.2 op de korte arm van chromosoom 17. De genummerde strepen geven de locatie aan van de duizenden genen die op elk chromosoom aanwezig zijn.

Bij patiënten met het Smith-Magenis-syndroom omvat het verwijderde deel (monosomie) van chromosoom 17 het gen RAI1. Genen geven instructies voor het maken van eiwitten die een cruciale rol spelen in veel lichaamsfuncties. Wanneer een gen afwezig is vanwege een monosomale chromosoomafwijking, wordt het eiwitproduct van dat gen verminderd. Afhankelijk van de functies van een bepaald eiwit, kan het veel orgaansystemen in het lichaam aantasten, inclusief de hersenen.

De exacte oorzaak van de chromosomale verandering in SSM is onbekend. De medische literatuur geeft aan dat bijna alle gedocumenteerde gevallen geassocieerd zijn met spontane (nieuwe) genetische veranderingen die om onbekende redenen optreden.

In zeldzame gevallen is CCM het gevolg van een fout tijdens de zeer vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van een chromosomaal gebalanceerde translocatie bij een van de ouders. Een translocatie is in evenwicht als delen van twee of meer chromosomen afbreken en van plaats verwisselen, waardoor een gewijzigde maar uitgebalanceerde set chromosomen ontstaat. Als de chromosomale herschikking in evenwicht is, is deze meestal onschadelijk voor de gastheer. Ze kunnen echter in verband worden gebracht met een hoger risico op abnormale chromosoomontwikkeling bij de nakomelingen van de drager. In deze gevallen kunnen de klinische kenmerken van kinderen worden beïnvloed door een extra onbalans van andere chromosomen dan 17. Chromosoomtests kunnen bepalen of een ouder een gebalanceerde translocatie heeft. Ouders met een kind met CCM en normale chromosoomanalyse hebben een herhalingsrisico in een toekomstige zwangerschap van minder dan 1%.

De overige 10% van de gevallen van het Smith-Magenis-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het gen RAI1, wat leidt tot een onvoldoende niveau van functionele kopieën van het eiwitproduct dat normaal door dit gen wordt geproduceerd.

In twee families die in de medische literatuur worden vermeld, is SSM opgetreden als gevolg van kiembaanmozaïcisme. Bij kiembaanmozaïcisme dragen sommige van de ouderlijke voortplantingscellen (kiemcellen) de mutatie RAI1 gen of deletie van het 17p-chromosoom, terwijl andere geslachtscellen dat niet doen (mozaïek). Bovendien hebben andere cellen in de ouder deze chromosomale afwijkingen ook niet; daarom heeft het geen invloed op de ouders. Als gevolg hiervan kunnen echter een of meer kinderen van de ouders kiemcellen met een chromosomale afwijking erven, wat zal leiden tot het ontstaan ​​van CCM. Kiemlijnmozaïcisme wordt vermoed als ogenschijnlijk gezonde ouders meer dan één kind met de aandoening hebben. De kans dat een ouder een afwijking in de mozaïekchromosomale kiembaan aan een kind doorgeeft, is: hangt af van het percentage van de geslachtscellen van de ouder dat abnormaal is in vergelijking met het percentage dat dat niet is Het heeft. Er zijn geen tests voor kiembaanmutaties of chromosomale afwijkingen vóór de zwangerschap.

Een kind geboren uit een persoon met het Smith-Magenis-syndroom heeft een theoretisch risico van 50% om een ​​deletie of mutatie te erven RAI1die de ziekte veroorzaakt. Vruchtbaarheid in de CCM als geheel wordt niet volledig begrepen; er is echter ten minste één melding in de medische literatuur van een moeder met ZSM die een kind met ZSM heeft.

Getroffen populaties

Het Smith-Magenis-syndroom treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen. De ziekte komt voor bij 1 op de 15.000-25.000 mensen in de bevolking. Gevallen kunnen echter niet gediagnosticeerd of verkeerd gediagnosticeerd worden, waardoor het moeilijk is om de ware incidentie van de aandoening in de algemene bevolking te bepalen. CCM is wereldwijd en in alle etnische groepen gevonden.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het Smith-Magenis-syndroom. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose.

Er zijn veel verschillende chromosomale afwijkingen, waarvan de tekenen en symptomen vergelijkbaar zijn met die bij SSM. Deze aandoeningen omvatten:

• Syndroom van Down;
• Williams syndroom;
• Prader-Willi-syndroom;
• Angelman-syndroom;
• Sotos-syndroom;
• Martin Bell-syndroom (fragiel X-syndroom);
• chromosoom 22q11.2 deletiesyndroom;
• 9q34 deletiesyndroom (Kleefstra-syndroom);
• 2q37-deletiesyndroom;
• 2q23.1 deletiesyndroom;
• 1p36 deletie syndroom.

Patiënten met CCM krijgen vaak eerst een psychiatrische diagnose, waaronder: obsessief-compulsieve stoornis, algemene ontwikkelingsstoornissen, of aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Sommige kinderen met CCM krijgen in eerste instantie de diagnose: autisme spectrum stoornissen.

Diagnostiek

De diagnose van het Smith-Magenis-syndroom is gebaseerd op de identificatie van karakteristieke symptomen, een gedetailleerde geschiedenis patiënt en familie, zorgvuldige klinische evaluatie en verschillende gespecialiseerde genetische testen. De diagnose van CCM wordt bevestigd door identificatie van een 17p11.2-deletie (cytogenetische analyse of DNA-microarray) of mutaties gen RAI1.

- Klinisch onderzoek.

In het verleden werd een speciaal chromosoomonderzoek gebruikt om het Smith-Magenis-syndroom te diagnosticeren, bekend als G-bandanalyse, die de afwezigheid van (verwijderd) materiaal op het chromosoom aantoont 17p. Chromosomen kunnen worden verkregen uit een bloedmonster. Tijdens deze test worden de chromosomen gekleurd om ze beter zichtbaar te maken en vervolgens onder een microscoop onderzocht waar het ontbrekende segment van chromosoom 17p kan worden gevonden (karyotypering). Een meer gevoelige test die bekend staat als fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) kan nodig zijn om het exacte breekpunt te bepalen. Tijdens de FISH-studie zijn de sondes gemarkeerd met een specifieke kleur van de fluorescerende kleurstof hechten aan een specifiek chromosoom, waardoor onderzoekers dat specifieke beter kunnen zien gebied van het chromosoom.

U kunt ook een nieuwere methode gebruiken die bekend staat als chromosoom-microarray-analyse. Bij deze analyse wordt het DNA van een persoon vergeleken met dat van een persoon zonder chromosomale afwijking (een 'controlepersoon'). Een chromosomale afwijking wordt opgemerkt wanneer er verschillen worden gedetecteerd tussen DNA-monsters. Chromosomale microarray-analyse kan zeer kleine veranderingen (ontbrekende of gedupliceerde segmenten) of veranderingen detecteren.

Moleculair genetisch testen kan de diagnose bevestigen bij personen die verdacht worden van CCM vanwege: mutaties gen RAI1. Moleculair genetisch testen kan mutaties in een gen detecteren RAI1, waarvan bekend is dat ze in bepaalde gevallen CCM veroorzaken, maar die alleen beschikbaar zijn als diagnostische dienst in gespecialiseerde laboratoria.

Standaard behandelingen

De behandeling kan de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten vereisen. Kinderartsen, chirurgen, cardiologen, tandartsen, logopedisten, audiologen, oogartsen, psychologen en anderen zorgverleners hebben mogelijk een systematische en uitgebreide planning en invloed op de behandeling nodig kind. Genetische counseling is gunstig voor de getroffenen en hun families. Psychosociale ondersteuning is ook belangrijk voor het hele gezin.

De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Vroegtijdige interventie is essentieel voor getroffen kinderen om hun potentieel te bereiken. Diensten die nuttig kunnen zijn, zijn onder meer speciale therapeutische training, spraak- / taaltherapie, fysiotherapie, ergotherapie en therapie sensorische integratie, waarbij bepaalde sensorische acties worden ondernomen om de reactie van het kind op sensorische stimulansen. Indien nodig kunnen aanvullende medische, sociale en professionele diensten worden aanbevolen.

Sommige medicijnen worden gebruikt om gedragsproblemen te behandelen, zoals aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Bepaalde medicijnen worden ook gebruikt voor de behandeling van slaapstoornissen die mogelijk verband houden met het Smith-Magenis-syndroom. In afzonderlijke rapporten is aangetoond dat melatoninesupplementen om de melatoninespiegels die voor het slapengaan worden ingenomen te normaliseren, gunstig zijn. Het gebruik van de B-blokker acebutolol in de ochtend om de melatonine-secretie overdag te remmen/onderdrukken toonde enig voordeel in een Frans onderzoek.

Voedingsproblemen vereisen identificatie en passende therapie. De aanvullende behandeling volgt de standaardaanbevelingen voor het specifieke symptoom. Anticonvulsiva (anti-epileptica) kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om epilepsie.

Voorspelling

Vanwege het zeer variabele karakter van het syndroom is het onmogelijk om voor individuele gevallen een algemene prognose te maken. Een deel van de slachtoffers heeft met steun van familie en vrienden werk kunnen vinden en zelfs semi-zelfstandig kunnen wonen. Anderen hebben echter constante zorg nodig en moeten mogelijk bij hun gezin of in een opvanghuis wonen. Zoals hierboven vermeld, moeten ouders met de arts en het medische team praten over het specifieke geval van hun kind en de algemene prognose.