Neurofibromatose: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is neurofibromatose?

Neurofibromatose (NF) is een neurocutane ziekte die wordt gekenmerkt door tumoren van het zenuwstelsel en de huid. De meest voorkomende vormen van neurofibromatose zijn type 1 en 2, die beide autosomaal dominant zijn. Type 1 neurofibromatose (NF1), ook bekend als de ziekte van von Recklinghausen, manifesteert zich als neurofibromen, koffie- en melkvlekken, sproeten en optische gliomen. Type 2 neurofibromatose (NF2) wordt gekenmerkt door bilaterale vestibulaire schwannomen en meningeomen. Behandeling voor neurofibromatose type 1 en 2 omvat klinische monitoring en, indien nodig, medische interventie.

Er is een derde verwante aandoening die schwannomatose wordt genoemd. Hoewel schwannomatose veel overeenkomsten kan hebben met NF1 en NF2, suggereert het huidige bewijs dat het een afzonderlijke genetische aandoening is. Schwannomatose wordt vaker gediagnosticeerd bij volwassenen van 30 jaar en ouder.

Tekenen en symptomen

Symptomen van type 1 neurofibromatose zijn onder meer:

• de aanwezigheid van lichtbruine vlekken op de huid (“koffie met melk” vlekken);
• Het verschijnen van twee of meer neurofibromen (bultjes ter grootte van een erwt) die op zenuwweefsel of onder de huid kunnen groeien
• de manifestatie van sproeten onder de oksels of in de liesstreek;
• Het verschijnen van kleine geelbruine klontjes pigment op de iris van de ogen (Lish knobbeltjes);
• tumoren langs de oogzenuw van het oog (optische glioom);
• ernstige kromming van de wervelkolom (scoliose);
• vergroting of vervorming van andere botten van het skelet.

Symptomen van NF1 variëren van patiënt tot patiënt. Degenen die verband houden met de huid zijn vaak aanwezig bij de geboorte, in de kindertijd en tegen de tiende verjaardag van het kind. Neurofibromen kunnen verschijnen tussen de leeftijd van 10 en 15 jaar. Symptomen zoals cappuccinovlekken, sproeten en Lish-knobbeltjes vormen weinig of geen gezondheidsrisico voor een persoon. Hoewel neurofibromen meestal een cosmetisch probleem zijn voor mensen met NF1, kunnen ze soms psychisch leed veroorzaken. Symptomen kunnen ernstig worden verlicht bij 15% van de patiënten met NF1. Neurofibromen kunnen in het lichaam groeien en orgaansystemen aantasten. Hormonale veranderingen tijdens de puberteit en/of zelfs zwangerschap kunnen de omvang van neurofibromen vergroten. Ongeveer 50% van de kinderen met NF1 heeft spraakproblemen, leerproblemen, epilepsie, hyperactiviteit.

Symptomen van type 2 neurofibromatose zijn onder meer:

• tumoren langs de achtste hersenzenuw (schwannomen);
• meningeomen en andere hersentumoren;
• geluid in oren en hoofd (oorsuizen), gehoorverlies en/of doofheid;
• staar Op jonge leeftijd;
• spinale tumoren;
• evenwichtsproblemen;
• spierverlies (amyotrofie)

Patiënten met NF2 ontwikkelen tumoren die groeien op de achtste hersenzenuw en op de vestibulaire zenuw. Deze tumoren oefenen vaak druk uit op de gehoorzenuwen, met gehoorverlies tot gevolg. Gehoorverlies kan al in de adolescentie beginnen. Tinnitus, duizeligheid, gevoelloosheid in het gezicht, evenwichtsproblemen en chronische hoofdpijn kunnen ook optreden tijdens de adolescentie. Gevoelloosheid in andere delen van het lichaam kan optreden als gevolg van ruggenmergtumoren.

Een verwante aandoening, schwannomatose, ontwikkelt zich niet op de achtste hersenzenuw en veroorzaakt geen gehoorverlies. Schwannomatose veroorzaakt pijn voornamelijk in elk deel van het lichaam. Hoewel schwannomatose ook kan leiden tot gevoelloosheid, zwakte of evenwichtsproblemen zoals NF1 en NF2, zijn de symptomen minder ernstig.

Oorzaken en risicofactoren

NF1 is een autosomaal dominante erfelijke ziekte. Het NF-1-gen bevindt zich op chromosoom 17 en codeert voor een genproduct dat neurofibromine wordt genoemd. Dit eiwit wordt op grote schaal tot expressie gebracht in verschillende weefsels en werkt als een tumorsuppressorgen door het genproduct te onderdrukken RAS. Genmutatie of -deletie NF-1 leidt tot neurofibromatose type 1 en als gevolg daarvan tot de proliferatie van veel neurofibromen en andere tumoren. Als een autosomaal dominante (AD) ziekte met 100% penetrantie, treft het alle generaties patiënten.

Bij sommige patiënten wordt NF2 ook autosomaal dominant overgeërfd. Het abnormale gen kan van beide ouders worden geërfd en het risico om het gen door te geven aan nakomelingen van een van de ouders is 50%. Sommige patiënten met NF2 hebben geen familiegeschiedenis; en de ziekte treedt op als een sporadische (nieuwe) mutatie in het gen NF. Type 2 neurofibromatose wordt veroorzaakt door mutaties in het gen NF2gelokaliseerd in de lange arm van chromosoom 22 (22q12.2). Gen NF2 codeert voor een eiwit dat bekend staat als merlin (neurofibromin 2 of schwannomine) dat werkt als een tumorsuppressorgen. Merlin wordt gevonden in de Schwann-cellen van het zenuwstelsel.

Epidemiologie

Type 1 neurofibromatose is goed voor ongeveer 96% van alle gevallen. De prevalentie is 1 op 3000 geboorten. Dit gebeurt gelijkelijk tussen geslachten en ras. 50% van de patiënten heeft een spontane mutatie en de andere helft heeft een erfelijke mutatie. Penetrance 100% met variabele expressiviteit. Type 2 neurofibromatose is goed voor ongeveer 3% van alle gevallen en heeft een prevalentie van 1 op 33.000 geboorten tot 1 op 87.410. Er is geen geslacht of raciale vooringenomenheid. Type 2 NF manifesteert zich in verschillende families anders.

Pathofysiologie

Type 1 neurofibromatose wordt veroorzaakt door een mutatie op chromosoom 17, dat codeert voor een cytoplasmatisch eiwit dat bekend staat als neurofibromine. Dit eiwit is een tumoronderdrukker en dient daarom als een regulator van celproliferatie- en differentiatiesignalen. Disfunctie of gebrek aan neurofibromine kan de regulatie verstoren en ongecontroleerde celproliferatie veroorzaken, wat leidt tot tumoren (neurofibromen) die kenmerkend zijn voor NF1. Neurofibromen veroorzaakt door NF-1, zijn samengesteld uit Schwann-cellen, fibroblasten, perineuronale cellen, mestcellen en axonen ingebed in de extracellulaire matrix. Een andere functie van neurofibromine is om te binden aan microtubuli, die een rol spelen bij de afgifte van adenylaatcyclase en de activiteit ervan. Adenylylcyclase speelt een belangrijke rol in het cognitieve (cognitieve) systeem. De rol van neurofibromin in adenylaatcyclase-activiteit verklaart waarom patiënten met NF1 cognitieve stoornissen ervaren.

Type 2 neurofibromatose wordt veroorzaakt door een mutatie op chromosoom 22. De mutatie komt het tumorsuppressorgen binnen NF2. Het gen codeert meestal voor een cytoplasmatisch eiwit dat bekend staat als merlin. De normale functie van merlin is het reguleren van de activiteit van verschillende groeifactoren, een gemuteerde kopie van het gen leidt tot functieverlies van de merlin. Verlies van functie leidt tot een toename van de activiteit van groeifactoren, meestal gereguleerd door merlin, wat leidt tot de vorming van tumoren geassocieerd met NF2.

Diagnostiek

Neurofibromatose wordt gediagnosticeerd door een combinatie van symptomen. Om de diagnose NF1 te krijgen, moeten kinderen ten minste twee van de bovenstaande symptomen vertonen die verband houden met NF1. Een lichamelijk onderzoek wordt meestal gedaan door een arts die bekend is met de aandoening. Artsen kunnen speciale lampen gebruiken om de huid te onderzoeken op vlekken. Artsen kunnen ook vertrouwen op magnetische resonantie beeldvorming (MRI), röntgenfoto's, computertomografie (CT) en bloedonderzoek om defecten in het gen te zoeken NF1.

In het geval van NF2 zullen artsen goed letten op gehoorverlies. Gehoortesten en beeldvormende tests worden gebruikt om tumoren in en rond de gehoorzenuwen, het ruggenmerg of de hersenen te zoeken. Audiometrie en auditieve hersenstam opgewekte reacties kunnen helpen bepalen of de achtste hersenzenuw goed functioneert. Een familiegeschiedenis van NF2 is ook een belangrijke diagnostische focus.

Genetische tests worden ook gebruikt om ziekten te diagnosticeren. Testen vóór de geboorte (prenataal) helpen bij het identificeren van mensen met een familiegeschiedenis van de ziekte, maar die nog geen symptomen hebben. Genetische tests voorspellen echter niet de ernst van neurofibromatose. Genetische testen worden uitgevoerd door ofwel directe genmutatie-analyse of koppelingsanalyse. Mutatie-analyse is gericht op het identificeren van specifieke genveranderingen die neurofibromatose veroorzaken. Koppelingsanalyse is nuttig wanneer mutatieanalyse niet voldoende afdoende informatie oplevert. Koppelingsanalyse neemt bloedonderzoek van verschillende familieleden om het chromosoom te traceren dat het ziekteverwekkende gen twee of meer generaties later draagt. Een adhesietest met een nauwkeurigheid van ongeveer 90% bepaalt de aanwezigheid van neurofibromatose bij een patiënt.

Behandeling

Café au lait-vlekken en goedaardige neurofibromen behoeven geen behandeling. Chirurgische verwijdering kan worden uitgevoerd op symptomatische laesies, maar terugval kan optreden. Plexiforme neurofibromen hebben een kwaadaardig potentieel. Het risico op het ontwikkelen van plexiforme neurofibromen in kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede is 8% -13%. Ze moeten worden vermoed als de pijn langer dan een maand aanhoudt, nieuwe neurologische afwijkingen optreden, neurofibromen veranderen van zacht naar hard of snel in omvang toenemen. Deze kankers worden behandeld met brede lokale excisie. Van imatinib is aangetoond dat het de grootte van plexiform neurofibroom vermindert.

Monitoring van eventuele neurologische veranderingen en verwijzing naar een neuroloog is van het grootste belang. Deze veranderingen kunnen verband houden met de ontwikkeling van een tumor. Voortdurend oogheelkundig onderzoek wordt aanbevolen om de ontwikkeling van optische gliomen te volgen. Chemotherapie is de voorkeursbehandeling voor gliomen van de oogzenuw.

Het is erg belangrijk om kinderen te controleren op leer- en gedragsproblemen. Counseling kan gunstig zijn voor patiënten omdat het een autosomaal dominant overervingspatroon voor de ziekte handhaaft.

- Neurofibromatose type 2.

Patiënten met type 2 neurofibromatose hebben een gehooronderzoek nodig. Oogheelkundige evaluatie, MRI, audiologie en hersenstam opgewekte potentialen zijn belangrijk voor de behandeling van deze patiënten. Chirurgie is nog steeds de eerstelijnsbehandeling voor symptomatische tumoren, maar het recidiefpercentage is 44%. Bestraling kan worden gebruikt, maar het risico op kwaadaardige transformatie neemt toe. Bevacizumab, een vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF)-remmer, is een monoklonaal antilichaam dat kan worden gebruikt voor de medische behandeling van patiënten met type 2-neurofibromatose. Het medicijn verminderde de tumorgrootte in 53% van de gevallen en verbeterde het gehoor in 57%. Patiënten met verdenking op type 2 neurofibromatose moeten een MRI van het hoofd en de wervelkolom hebben. Het is erg belangrijk om fijne incisies door de binnenoorkanalen te maken. De behandeling wordt uitgevoerd als de tumor de hersenstam samendrukt.

Voorspelling

De prognose voor patiënten met NF1 en NF2 hangt af van de ernst van de ziekte, de aanwezigheid van maligniteit en de mate van misvorming. Mensen met een milde ziekte kunnen een redelijke levensverwachting hebben, maar mensen met een matige tot ernstige ziekte hebben een slechte kwaliteit van leven. Als tumoren laat in NF2 worden ontdekt, zijn de resultaten slecht en neemt de kwaliteit van leven af.

- Samenvatten.

Neurofibromatose kan het beste worden beheerd met een interprofessioneel team dat bestaat uit dermatologen, neurologen, kinderartsen en genetisch adviseurs. De sleutel is om de patiënt te controleren op CZS-tumoren die, als ze laat worden ontdekt, een slechte prognose hebben. Erfelijkheidsadvies moet beschikbaar zijn voor patiënten met een getroffen kind. Een dermatoloog, oogarts, neurochirurg, neuroloog en algemeen chirurg moeten patiënten regelmatig controleren om ervoor te zorgen dat zich geen massale laesies in het lichaam ontwikkelen.