Li-Fraumeni-syndroom: wat is het, symptomen, behandeling, prognose

Wat is het Li-Fraumeni-syndroom?

Li-Fraumeni-syndroom (SLF) is een erfelijke familiegeschiedenis van een breed scala van bepaalde, vaak zeldzame kankers (carcinomen). Het wordt geassocieerd met een verandering (mutatie) in een tumorsuppressorgen dat bekend staat als: TP53. Het resulterende p53-eiwit dat door het genoom wordt geproduceerd, is beschadigd (of werkt anderszins niet goed) en kan de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren niet helpen voorkomen. Kinderen en jonge patiënten zijn vatbaar voor de ontwikkeling van verschillende soorten kanker, voornamelijk sarcoom van zachte weefsels en botten borstkanker, hersentumoren, bijnierschorscarcinoom en acute leukemie. Andere soorten kwaadaardige tumoren die zijn waargenomen bij patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom zijn onder meer kanker van het maagdarmkanaal en de longen, nieren, schildklier en huid, en geslachtsorganen (eierstokkanker, testikels en prostaat).

Het is belangrijk op te merken dat niet iedereen met een genmutatie TP53 kanker zal zich zeker ontwikkelen, maar de risico's zijn veel groter dan bij de algemene bevolking. De diagnose van SLF is van cruciaal belang, zodat getroffen families passende genetische counseling kunnen zoeken, evenals follow-up voor vroege detectie van tumoren.

SLF werd voor het eerst erkend in 1969. Frederick Lee en Joseph Fraumeni Jr. tijdens het bestuderen van pediatrische en familiale kankers aan het National Cancer Institute. Ze beschreven vier families met meerdere vroege kankers bij kinderen en jonge patiënten. Het syndroom werd voor het eerst beschreven in een publicatie met de titel "Li-Fraumeni Syndrome" in 1982 door onderzoekers uit het Verenigd Koninkrijk, die twee families met meerdere vormen van kanker beschreven.

In 1990 werden de overgeërfde varianten van het gen TP53 bleken de belangrijkste oorzaak van SLF te zijn. Deze ontdekking heeft een speciale kans geboden voor genetische tests en klinische interventies die kanker kunnen voorkomen, vroeg detecteren en behandelen bij mensen met SLF. Deze ontdekking vormde tevens een aanzet voor verder moleculair onderzoek. TP53, die meestal wordt aangetroffen in het tumorweefsel van kankerpatiënten.

Tekenen en symptomen

Li-Fraumeni-syndroom kan worden vermoed als iemand een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van kanker heeft. Bovendien zijn er bepaalde zeldzame kankers die geassocieerd zijn met dit syndroom en die clinici zouden moeten waarschuwen voor de mogelijkheid van een diagnose van SLF. Patiënten en families met meerdere vormen van kanker bij kinderen of specifieke zeldzame vormen van kanker zoals: bijnierschorskanker, carcinoom van de choroïde plexus, anaplastisch rabdomyosarcoom, medulloblastoom subtype SHH (sonische egel) of hypodiploïde acute lymfatische leukemiemoeten beoefenaars wijzen op het potentieel van erfelijk kankersyndroom zoals Li-Fraumeni. Hoewel het steeds vaker erfelijk kankersyndroom wordt genoemd, zijn niet alle artsen op de hoogte van de diagnose SLF.

De kwaadaardige tumoren die het meest geassocieerd zijn (grote kankers) met SLF zijn onder meer:

• sarcoom van zachte weefsels;
• steosarcoom;
• borstkanker;
• tumoren in de hersenen en het centrale zenuwstelsel (glioom, carcinoom van de choroïde plexus, medulloblastoom van het SHH-subtype, neuroblastoom);
• bijnierschorscarcinoom;
• acute leukemie.

Er kunnen andere soorten tumoren verschijnen, maar de risico's zijn lager dan bij de belangrijkste soorten kanker:

• adenocarcinoom van de long;
• melanoma;
• tumoren van het maagdarmkanaal (bijvoorbeeld darmkanker of alvleesklierkanker);
• niercarcinoom;
• schildkliercarcinoom;
• carcinomen van de geslachtsorganen (bijvoorbeeld teelbalkanker, eierstokken, prostaat).

Bij patiënten met SLF zal ongeveer 50% van de kankers zich ontwikkelen op de leeftijd van 40 en tot 90% waarschijnlijk op de leeftijd van 60, terwijl hoe vrouwen een risico van bijna 100% hebben om tijdens hun leven kanker te krijgen vanwege hun duidelijk verhoogde risico op kanker borsten. Veel mensen met SLF ontwikkelen tijdens hun leven twee of meer primaire kankers.

Oorzaken en risicofactoren

Li-Fraumeni-syndroom wordt veroorzaakt door een erfelijke (embryonale) pathogene variant van een tumorsuppressorgen TP53 op chromosoom 17. SLF werd voor het eerst ontdekt in 1969 en in 1979 werd meer dan 50% van alle kankerpatiënten gevonden in tumorweefsel. TP53Pas in 1990 werd echter ontdekt dat de kiembaanvariant TP53 is de oorzaak van het Li-Fraumeni-syndroom.

SLF volgt autosomaal dominante overerving. De meeste genetische ziekten worden bepaald door de status van twee kopieën van een gen, één van de vader en één van de moeder. Dominante genetische aandoeningen treden op wanneer slechts één kopie van een gewijzigd gen nodig is om een ​​specifieke ziekte te veroorzaken. Het abnormale gen kan van beide ouders worden geërfd en kan het gevolg zijn van een nieuwe mutatie (genverandering) in de getroffen persoon. Het risico om het gewijzigde gen van de aangedane ouder op het nageslacht door te geven, is bij elke zwangerschap 50%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

De meeste patiënten met SLF hebben een genmutatie TP53 kiembaan, maar bij sommigen treedt het Li-Fraumeni-syndroom op als gevolg van een spontane (nieuwe) genetische variant die voorkomt in de eicel of het sperma. In dergelijke situaties wordt de aandoening niet geërfd van de ouders.

Er zijn veel bekende storingen. TP53en elk van hen kan elk gezinslid anders beïnvloeden. De meeste families met SLF hebben een zeer hoge incidentie van kanker, terwijl sommige anderen dat niet doen, en zelfs de agressiviteit van het syndroom varieert binnen families. De mate waarin de optie TP53 veroorzaakt tumoren in een familie of bij een individu, wordt "penetrantie" genoemd - een indicator van de fenotypische manifestatie van een allel in een populatie.

Mensen met SLF kunnen ook vatbaar zijn voor kankerverwekkende risico's die verband houden met een bepaalde levensstijl of blootstelling aan het milieu, zoals roken of blootstelling aan straling. Patiënten met SLF moeten preventieve maatregelen nemen om de blootstelling aan gedragsrisicofactoren en kankerverwekkende stoffen te verminderen.

Getroffen populaties

Hoewel het moeilijk is om de incidentie in een populatie in te schatten, zijn er wereldwijd waarschijnlijk meer dan 1000 multigenerationele families met SLF. Tot op heden is de SLF-website opgevraagd uit 172 landen.

Er is geen bewijs van etnisch of geografisch verschil in het optreden van het Li-Fraumeni-syndroom. maar een uniek hoge prevalentie van de ziekte is gemeld in het zuiden en zuidoosten Brazilië. De SLF-populatie in dit gebied was geassocieerd met een zeer specifieke variant TP53, aangeduid als R337H. Deze specifieke verandering in de regio heeft ertoe geleid dat onderzoekers een enkel punt van herkomst vermoeden, met familielijnen die teruggaan op een gemeenschappelijke voorouder die lang geleden uit Portugal is geëmigreerd. Interessant is echter dat, in tegenstelling tot het 90% levenslange risico op het ontwikkelen van carcinomen bij de meeste patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom, de bevolking Brazilië met deze "founder-mutatie" heeft een levenslang kankerrisico van ongeveer 60%, wat een relatief gunstig percentage heeft. overlevingskans.

Diagnostiek

Li-Fraumeni-syndroom wordt gediagnosticeerd op basis van de aanwezigheid van een zogenaamde pathogene of waarschijnlijk pathogene variant in het gen TP53.

Genetische test TP53 wordt meestal beschouwd op basis van de volgende criteria.

- Klinisch onderzoek (klinische screening en genetische testen).

Het potentieel voor genetische tests (en de implicaties van de resultaten) moeten altijd gesprekken met de genetisch adviseur, artsen en familie omvatten.

De volgende criteria kunnen worden gebruikt om te bepalen of genetische tests moeten worden overwogen:

Klassieke SLF wordt gediagnosticeerd wanneer een persoon alle volgende criteria heeft:

1. Sarcoom gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar.
2. Een familielid van de eerste graad van verwantschap, d.w.z. een ouder, broer, zus of kind met kanker jonger dan 45 jaar.
3. Een familielid van de eerste of tweede graad van verwantschap, d.w.z. oma/opa, tante/oom, nicht/neef of kleinzoon met kanker onder de 45 of sarcoom op welke leeftijd dan ook.

Criteria van Hompret voor klinische diagnose van het Li-Fraumeni-syndroom - een recente reeks criteria die zijn voorgesteld om getroffen families te identificeren die verder gaan dan de klassieke criteria die hierboven zijn opgesomd. SLF diagnosticeren en een genmutatietest uitvoeren TP53 overwogen voor iedereen met een persoonlijke en familiegeschiedenis die aan 1 van de volgende 3 criteria voldoet:

1 Criteria.

• Een tumor die behoort tot het SLF-tumorspectrum, tot 46 jaar. Dit betekent een van de volgende ziekten: wekedelensarcoom, osteosarcoom, premenopauzale borsttumor, hersentumor, bijnierschorscarcinoom, leukemie of kanker van de longen
• Ten minste 1 lid van een eerste- of tweedegraads familie met een tumor geassocieerd met het Li-Fraumeni-syndroom voor: behalve bij borstkanker, als de persoon vóór de leeftijd van 56 jaar een kwaadaardige borsttumor heeft of met meerdere tumoren.

2 Criteria.

• Een persoon met meerdere tumoren, met uitzondering van meerdere borsttumoren, waarvan er 2 behoren tot het SLF-tumorspectrum, en de eerste optrad vóór de leeftijd van 46 jaar.

3 Criteria.

• Een persoon bij wie de diagnose adrenocorticaal carcinoom of een tumor van de choroïde plexus is gesteld, d.w.z. membranen rond de hersenen, ongeacht de familiegeschiedenis.

Bovendien kunnen patiënten met anaplastisch rabdomyosarcoom, vrouwen met borstkanker jonger dan 31 jaar, patiënten met hypodiploïde acute lymfatische leukemie en SHH-subtype medulloblastoom moeten worden onderzocht, ongeacht de familiale anamnese.

Li-Fraumeni-achtig syndroom (LFPS) - nog een vergelijkbare reeks criteria voor getroffen families die niet voldoen aan de klassieke criteria (zie hoger). Er zijn twee voorgestelde definities van LFPS:

1 LFPS-definitie, de definitie van Birch:

• Een persoon gediagnosticeerd met kinderkanker, sarcoom, hersentumor of bijnierschors jonger dan 45 jaar
• Een eerste- of tweedegraads familielid bij wie de diagnose typische SLF-kanker is gesteld, zoals sarcoom, borstcarcinoom, hersentumor, bijnierschorstumor of leukemie, in elk leeftijd
• Verwanten van de eerste of tweede graad van verwantschap met de diagnose kanker vóór de leeftijd van 60 jaar.

2 LFPS-definitie, Iles-definitie genoemd:

• 2 eerste- of tweedegraads familieleden gediagnosticeerd met typische SLF-kanker zoals sarcoom, borstcarcinoom, hersencarcinoom, bijnierschorstumor of leukemie, op elke leeftijd.

- Andere risicofactoren die specifiek zijn voor borstkanker om te overwegen:

Een vrouw die op jongere leeftijd borstkanker heeft gehad en geen herkenbare mutatie heeft in genen 1 of 2 voor borstkanker genaamd BRCA1 of BRCA2, kan een mutatie hebben TP53.

Een vrouw bij wie vóór de leeftijd van 30 jaar de diagnose borstcarcinoom wordt gesteld en geen BRCA-mutatie heeft, heeft naar schatting een mutatie TP53 van 4% tot 8%.

Vrouwen met borstkanker tussen de 30 en 39 jaar oud kunnen ook een licht verhoogd risico op mutatie hebben TP53.

Bij jongere vrouwen met borstcarcinoom is de mutatie TP53 kan ook optreden bij een van de volgende aandoeningen: een familiegeschiedenis van maligne neoplasmata, vooral die geassocieerd met SLF, een persoonlijke geschiedenis van een borsttumor die positief is voor oestrogeen-, progesteron- en HER2 / neu-markers, ook bekend als "triple-positieve" borstkanker, en een persoonlijke voorgeschiedenis van extra kanker geassocieerd met het syndroom Li Fraumeni.

Standaard behandelingen

Er is momenteel geen standaardbehandeling voor het Li-Fraumeni-syndroom. Op enkele uitzonderingen na wordt oncologie bij patiënten met SLF op dezelfde manier behandeld als oncologie bij andere patiënten, maar onderzoek gaat door naar de beste manier om dit soort kwaadaardige neoplasmata te behandelen die betrokken zijn bij SLF.

Studies hebben aangetoond dat patiënten met SLF een verhoogd risico lijken te hebben op door bestraling geïnduceerde kanker, dus het gebruik van bestralingstherapie moet met voorzichtigheid worden benaderd. Om deze reden moet u computertomografie (CT) -scans en andere diagnostische methoden die verband houden met ioniserende straling beperken. Bestralingstherapie mag echter niet worden vermeden als de voordelen opwegen tegen de risico's.

Omdat mensen met SLF vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een aantal verschillende soorten kanker, moeten mensen ervoor zorgen dat ze eenvoudige preventieve maatregelen nemen, zoals bescherming tegen de zon en het stoppen met tabaksproducten.

Patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom zijn vatbaar voor angst, depressie en klinisch significante aandoeningen. Psychologische monitoring is belangrijk, evenals ondersteuning.

Voorspelling

Er is geen verschil in behandeling voor SLF-kanker en andere kwaadaardige tumoren die sporadisch voorkomen. Vooruitgang in de behandeling van kanker bij kinderen heeft het overlevingspercentage op lange termijn van de meeste kinderen verhoogd. Veel voorkomende complicaties bij overlevenden zijn secundaire primaire maligniteiten, die meestal binnen 6-12 jaar na de eerste tumor optreden.

Een tweede kanker kan ontstaan ​​door een genetische aanleg zoals constitutionele mutaties TP53. Het risico op een tweede kanker neemt toe met de leeftijd wanneer de eerste kanker wordt gediagnosticeerd. Het risico op een tweede tumor neemt toe met blootstelling aan straling, dus mensen moeten blootstelling aan diagnostische en therapeutische straling waar mogelijk vermijden of minimaliseren. Ze hebben een aanleg voor de ontwikkeling van volgende primaire tumoren (vooral sarcomen) in de eerdere stralingsvelden.

De cumulatieve kans dat een persoon met SLF een tweede kanker krijgt, is bijna 60% 30 jaar na het ontwikkelen van de eerste kanker.

Complicaties

Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom kunnen resistent worden tegen chemotherapie. Het risico op andere primaire vormen van carcinoom is verhoogd als kiembaanmutatie optreedt. Er is bewijs dat een genetische mutatie TP53 kan ertoe leiden dat een persoon overgevoelig wordt voor ioniserende straling. Mensen met mutaties TP53 blootstelling aan de kiembaan moet zoveel mogelijk worden vermeden of geminimaliseerd.