Zespół Draveta: co to jest, objawy, etiologia, rokowanie

Co to jest zespół Dravet?

Zespół Dravet (SD) to ciężka forma padaczkacharakteryzuje się częstymi, długotrwałymi napadami, często spowodowanymi wysoką temperaturą ciała (hipertermia), opóźnienie rozwoju, zaburzenia mowy, ataksja, niedociśnienie, zaburzenia snu i inne problemy ze zdrowiem. Uważa się, że cukrzyca znajduje się na końcu spektrum zaburzeń związanych ze zmianami (mutacjami) w genach sodowych kanałów jonowych. Kanał jonów sodowych jest bramkowaną porowatą strukturą w błonie komórkowej, regulując ruch jonów sodu do iz komórki, pomagając w propagacji sygnałów elektrycznych wzdłuż neuronów. Kanały jonowe sodu są kluczowymi składnikami każdej tkanki wymagającej sygnałów elektrycznych, w tym mózgu i serca.

Ponad 80% pacjentów z zespołem Dravet ma mutację w genie SCN1Aale nie wszystkie mutacje SCN1A prowadzić do zespołu Dravet. SD jest brane pod uwagę

encefalopatia padaczkowa lub zaburzenie konwulsyjne. Cukrzyca pojawia się w pierwszym roku życia zdrowego dziecka, zwykle z uogólnionym napadem toniczno-klonicznym lub hemiklonicznym, który często trwa (>5 minut). Stan padaczkowy lub napad trwający dłużej niż 5 minut, a czasem 30 minut lub dłużej, jest powszechny, zwłaszcza we wczesnych latach i wymaga pilnej pomocy medycznej. Dodatkowe typy napadów, w tym miokloniczne, atypowe i złożone napady częściowe, pojawiają się przed ukończeniem 5. roku życia

EEG, obrazowanie i rozwój są zwykle na początku normalne, ale nieprawidłowe EEG i opóźnienia rozwojowe często pojawiają się w wieku 2 i 3 lat. Opóźnienie może wahać się od łagodnego (rzadko) do umiarkowanego/ciężkiego (często), a większość dorosłych pacjentów wymaga opiekuna.

Niekonsekwencja (ataksja) i niskie napięcie mięśniowe (niedociśnienie) często pojawiają się we wczesnych latach i pozostają charakterystyczne dla tego zespołu przez całe życie. Chód może z czasem ulec pogorszeniu, prowadząc do zmniejszonej mobilności w okresie dojrzewania. Opóźniona mowa jest często obserwowana przed ukończeniem 2 lat. Zaleca się terapię fizyczną, zajęciową i logopedyczną. Inne typowe cechy i problemy zdrowotne obejmują problemy behawioralne, problemy ze wzrostem i odżywianiem oraz także zaburzenia autonomicznego układu nerwowego, który reguluje takie rzeczy jak temperatura ciała i wyzysk.

Śmiertelność jest wyższa w zespole Dravet niż w ogólnej populacji pacjentów z padaczką. Szacunki śmiertelności wahają się od 15% do 20% w wieku dorosłym. Zespół nagłej śmierci w padaczce (SEDS) jest najczęstszą przyczyną zgonu i zwykle występuje podczas snu. Drugą najczęstszą przyczyną zgonu jest stan padaczkowy (stan padaczkowy) oraz powikłania stanu padaczkowego.

Inne stany podejrzewane o obecność w widmie zaburzenia, związane z genami SCN1A, obejmują (w porządku rosnącym według ważności):

• napady gorączkowe (FS);
• Drgawki gorączkowe plus (FS +);
• Padaczka uogólniona z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS +);
• Nie tolerowana padaczka dziecięca z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (NDE-GTKP);
• Zespół Draveta (DM).

Symptomy i objawy

Mediana wieku zachorowania na napady padaczkowe wynosi 5,2 miesiąca, w zakresie od 1 do 18 miesięcy, ale najczęściej do 12 miesięcy. Pierwszy atak często trwa, z uogólnionymi zmianami toniczno-klonicznymi lub półklonicznymi i może być związany z gorączką. Mogą również wystąpić krótkie napady. Hipertermia lub przegrzanie są częstym czynnikiem wywołującym cukrzycę, a pacjenci wykazują zwiększoną wrażliwość na ciepłe kąpiele, gorączkę, wysiłek i inne formy poprawy temperatura.

Napady miokloniczne, gdy występują, są zwykle widoczne w wieku 2 lat, ale nie są wymagane do postawienia diagnozy. Napady ogniskujące bez stanu konwulsyjnego z zaburzeniami świadomości i napady nietypowej nieobecności występują zwykle po 2 latach. Typowe napady nieświadomości i skurcze padaczkowe są rzadkie. Początkowe EEG, CT, MRI i nakłucie lędźwiowe są często normalne, chociaż spowolnienie w tle może być widoczne, jeśli wykonuje się je po ataku. Kolejne EEG mogą wykazywać rozproszone spowolnienie i/lub uogólnione wstrząsy, podczas gdy inne obrazy pozostają normalne. MRI może wykazać łagodną uogólnioną atrofię lub stwardnienie hipokampa w późniejszym życiu. Rozwój zwykle występuje w pierwszym roku życia, ale opóźnienie pojawia się często w 2. i 3. roku życia i zwykle pojawia się między 18 a 60 miesiącem życia.

U starszych dzieci i dorosłych napady utrzymują się, chociaż stan padaczkowy z czasem staje się rzadszy. Oczywiste:

• opóźnienie rozwoju;
• wada wymowy;
• niedociśnienie;
• brak koordynacji;
• upośledzona mobilność.

Każdy pacjent z wywiadem klinicznym sugerującym cukrzycę powinien zostać poddany badaniu genetycznemu na SCN1A i/lub inne geny związane z padaczką. Obecność mutacji SCN1A może pomóc w potwierdzeniu diagnozy, ale sama obecność mutacji nie wystarczy do postawienia diagnozy, a brak mutacji nie wyklucza diagnozy. Większość ekspertów uważa, że ​​dziecko z dwoma lub więcej długotrwałymi tonikami uogólnionymi napady kloniczne lub hemikloniczne z gorączką lub bez, genetyczne testowanie.

Przyczyny (etiologia)

Zespół Dravet jest związany z mutacją w genie SCN1A w 80-90% przypadków. Ulepszone testy genetyczne, w tym powielanie, usuwanie i identyfikacja mozaikowatości, nadal zwiększają ten odsetek. Brak sensu (40%), nonsens (20%), przesunięcie ramki (20%), duplikacje/delecje (7%) oraz mutacje miejsca splicingu (10%) były związane z zespołem Draveta.

Łatwiejsze manifestacje (fenotypy) stanów związanych z SCN1Asą bardziej prawdopodobne, że są związane z błędnymi mutacjami, ale ani rodzaj mutacji, ani lokalizacja w genie nie są zgodne z klinicznym nasileniem cukrzycy.

90% mutacji wydaje się być nowych dla dziecka i nie odziedziczonych po rodzicu. W udokumentowanych przypadkach odziedziczonych mutacji SCN1A rodzic ma więcej łatwo postać padaczki lub objawy neurologiczne są nieobecne, a dziecko ma cukrzycę. Zaawansowane testy wykazały mutacje mozaikowe u rodziców, którzy wcześniej mieli negatywny wynik testu na SCN1A mutacje. Mozaizm to stan, w którym niektóre komórki człowieka różnią się genetycznie od innych komórek tej osoby. Może się to zdarzyć wkrótce po zapłodnieniu, kiedy pojedyncza komórka w grupie komórek ulega spontanicznej mutacji. Tylko komórki pochodzące z tej zmutowanej komórki będą nosiły mutację: komórki niezmutowane będą wytwarzają zdrowe komórki, a zatem rozwinięty osobnik może mieć nieco inne struktury w swoich komórki.

Ryzyko nawrotu w rodzinach z odziedziczonymi mutacjami wynosi 50% SCN1A. Ze względu na wykrycie mozaikowatości i możliwość mutacji w komórkach jajowych lub plemnikach (mutacje linii zarodkowej) ryzyko nawrotu nawet dla pozornie nowych mutacji jest zwiększona w porównaniu do normalnej populacji, a zatem genetyczna doradztwo.

Inne geny związane z cukrzycą, w tym SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 oraz SCN1B, ale obraz kliniczny w tych przypadkach jest często nieco nietypowy dla zespołu.

Dotknięte populacje

Zespół Draveta dotyka około 1 na 15 700 osób, czyli 0,0064% populacji. Około 80-90% z nich, czyli 1:20 900 osób, ma obie mutacje SCN1Aoraz diagnoza kliniczna cukrzycy. Stanowi około 0,17% wszystkich padaczek.

Pokrewne zaburzenia

Pacjenci z zespołem Dravet mogą być błędnie zdiagnozowani z miokloniczną padaczką atoniczną, zespołem Lennoxa-Gastauta, padaczka miokloniczna niemowląt, padaczka genetyczna z drgawkami gorączkowymi plus, atypowe drgawki gorączkowe i zaburzenia mitochondrialne.

Ponadto u niektórych dzieci można zdiagnozować padaczkę ogniskową. Odwrotnie, u pacjentów z miokloniczną padaczką atoniczną, miokloniczną padaczką niemowlęcą i towarzyszącą jej PCDH19 padaczka może być błędnie zdiagnozowana z zespołem Dravet.

W diagnostyce różnicowej ważne jest dokładne zbadanie historii medycznej i charakterystycznego progresji zespołu Dravet.

Kilka genów, w tym SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 oraz SCN1Bzgłaszano u pacjentów z cukrzycą, którzy: dał negatywny dla mutacji SCN1A. Jednak obraz kliniczny w większości tych przypadków nie jest typowy dla cukrzycy.

Diagnostyka

Zespół Dravet jest diagnozą kliniczną. Prezentacja jest unikalną cechą i zgodnie z konsensusem północnoamerykańskich neurobiologów z doświadczeniem z cukrzycą w 2017 roku obejmuje:

• Typowy początek od 1 do 18 miesięcy, najczęściej <12 miesięcy, ze średnią 5,2.
• Nawracające uogólnione napady toniczno-kloniczne lub hemikonwulsyjne są często przedłużone, ale mogą być krótkotrwałe.
• Napady miokloniczne rozpoczynają się w wieku 2 lat, towarzyszą im stany przepływu, napady ogniskowe z zaburzeniami świadomości i nietypowe napady nieobecności.
• Hipertermia powoduje u większości pacjentów drgawki (z powodu choroby, szczepień, ciepłych kąpieli, ćwiczeń itp.). Inne czynniki mogą obejmować cechy wizualne lub wrażliwość na światło, przyjmowanie pokarmu i ruchy jelit.
• Normalny rozwój, badanie neurologiczne, MRI i normalne lub niespecyficzne wyniki EEG na początku.

U starszych dzieci i dorosłych:

• Trwałe napady, które mogą lub nie mogą trwać. Stan padaczkowy z czasem staje się mniej powszechny i ​​może nie pojawić się w wieku dorosłym.
• Hipertermia jako atak wyzwalający może zmniejszać się wraz z wiekiem pacjenta.
• Zaostrzenie napadów przy użyciu kanałów sodowych.
• Niepełnosprawność intelektualna objawia się po 18-60 miesiącach.
• Przyczajony chód, niedociśnienie, zaburzona koordynacja ruchów i zaburzona zręczność.
• MRI może być prawidłowy lub wykazywać łagodną uogólnioną atrofię i/lub stwardnienie hipokampa.
• EEG może wykazywać rozproszone spowolnienie tła z wieloogniskowymi i/lub uogólnionymi wyładowaniami międzykomorowymi.

Zabiegi standardowe

Chociaż nie ma lekarstwa na zespół Draveta, istnieją metody leczenia zmniejszające napady padaczkowe. Leki pierwszego rzutu obejmują klobazam i kwas walproinowy. Zabiegi drugiej linii obejmują Diakomite, Topiramat i dietę ketogeniczną. Leczenie trzeciego rzutu obejmuje klonazepam, lewetyracetam, zonisamid, etosuksymid i stymulator nerwu błędnego.

W 2018 roku Epidiolex został zatwierdzony do leczenia napadów padaczkowych związanych z zespołem Draveta u pacjentów w wieku dwóch lat i starszych. Jest to pierwszy zatwierdzony przez FDA do leczenia zespołu Dravet.

Również w 2018 r. Diakomite został zatwierdzony do leczenia napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet u pacjentów w wieku dwóch lat lub starszych, którzy również przyjmują klobazam. Diakomite jest produkowany przez Biocodex.

Leki, które TO NIE PODĄŻA stosować w cukrzycy, obejmują blokery kanału sodowego, takie jak karbamazepina (tegretol), okskarbazepina (trileptal), lamotrygina (lamiktal), wigabatryna (sabril), rufinamid (banzel), fenytoina (dilantyna), fosfenistyna) cefosfenityna. Notatka, że fenytoiny i fosfenytoiny należy unikać jako codziennych leków, ale ich skuteczność w nagłym leczeniu stanu padaczkowego jest niejasna.

Stan padaczkowy jest powszechny u pacjentów z cukrzycą, a opiekunowie powinni być przeszkoleni w zakresie leków stosowanych w domu w celu kontrolowania długotrwałych napadów padaczkowych. Często stosuje się diazepam doodbytniczy i midazolam podpoliczkowy (doustny) lub donosowy (nosowy).

Prognoza

W miarę starzenia się dzieci z zespołem Dravet ich funkcje poznawcze stabilizują się. Stopień upośledzenia umysłowego waha się od łagodnego do głębokiego, ale większość nastolatków i dorosłych z zespołem Dravet jest zależna od swoich opiekunów. Nieprawidłowości chodu wydają się nasilać w okresie dojrzewania. Napady mają tendencję do zmniejszania się liczby i czasu trwania wraz z wiekiem. Osoby z zespołem Dravet mają wyższe ryzyko nagłej śmierci niż populacja ogólna, ale ryzyko to jest nadal niskie.