Glejak: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest glejak?

glejak Jest guzem ośrodkowego układu nerwowego, który powstaje z komórek macierzystych gleju lub komórek progenitorowych. Komórki glejowe to rodzaj komórek, które występują obficie w układzie nerwowym. Glejaki znajdują się głównie w mózgu i rzadko w rdzeniu kręgowym. Nowotwory rozwijają się w około 6,6 przypadków na 100 000 osób rocznie. Występują w różnym wieku, w zależności od podtypu.

Rozwijające się glejaki mogą uciskać obszary mózgu, w których występują i powodować różne objawy, w tym bóle głowy, nudności, wymioty, zaburzenia funkcji poznawczych, drgawki, zaburzenia równowagi chodu, zaburzenia języka (afazja), drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała (niedowład połowiczy), zmiany widzenia i osobowość.

Leczenie glejaków często wymaga połączenia neurochirurgii, radioterapii i chemioterapii.

Klasyfikacja

Klasyfikacja glejaków jest złożona i opiera się częściowo na mikroskopowym wyglądzie guza (klasyfikacja histologiczna), a częściowo na zmianach genów (mutacjach) związanych z rozwojem nowotworu. Różnicowanie jest ważnym pojęciem w klasyfikacji histologicznej glejaków i odnosi się do „specjalizacji” komórki. Na przykład niektóre komórki mózgowe mogą wykazywać różnicowanie neuronalne lub glejowe, podczas gdy embrionalne komórki macierzyste nie różnicują się. Klasyfikacja histologiczna glejaków zależy od mikroskopowego podobieństwa komórek nowotworowych do różnych podtypów komórek glejowych (takich jak astrocyty i komórki wyściółki), wzrost i zachowanie guza oraz stopień zróżnicowania komórek w guzie (stopień).

Glejaki mogą mieć cztery różne stopnie zróżnicowania. Glejaki stopnia 1 wykazują najwyższy poziom zróżnicowania i są najmniej złośliwe, podczas gdy guzy stopnia 4 są najmniej zróżnicowane i najbardziej złośliwe. Utrata różnicowania jest znana jako anaplazja, stąd nazwa kilku glejaków 3. stopnia. Glejaki stopnia 1 i 2 są często określane jako glejaki niskiego stopnia, a glejaki stopnia 3 i 4 są często określane jako glejaki złośliwe. Dalsza klasyfikacja jest możliwa w zależności od zmian genetycznych, które zaszły w zaatakowanych komórkach. Poniżej omówiono 5 rodzajów glejaków.

- Rozlane glejaki.

Glejaki rozlane są zdecydowanie najczęstszymi nowotworami glejowymi u dorosłych. Rosną rozproszone i przenikają do tkanek funkcjonalnych ośrodkowego układu nerwowego (miąższu OUN). Można je dalej podzielić w zależności od typu komórki glejowej, z której powstają: guzy astrocytowe powstają z astrocytów, rodzaju komórki glejowej, która bierze udział w utrzymaniu neuronów, w procesie naprawy tkanek w mózgu i rdzeniu kręgowym oraz w tworzeniu bariery krew-mózg. Rozlane guzy astrocytowe dodatkowo charakteryzuje się tym, czy mają mutacje w IDH1 lub IDH2, które są genami zaangażowanymi w metabolizm komórkowy. Mogą również mieć mutacje w genach, takich jak białko nowotworowe 53 (TP53, główny gen supresorowy guza) i gen ATRXzaangażowany w przebudowę chromatyny, kompleksu białka DNA-RNA. glejak zarodkowy jest najczęstszym i złośliwym podtypem glejaka rozlanego. Rozlany glejak linii środkowej Jest innym typem złośliwego glejaka gwiaździstego (stopień IV) związanego z mutacją H3-K27M. Ta mutacja wpływa na histony, które są częścią kompleksu białkowego zaangażowanego w fałdowanie DNA w komórce.

Olidendroglioma powstają z oligodendrocytów, które są odpowiedzialne za tworzenie osłonki mielinowej neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym. Osłonka mielinowa izoluje akson, „kabel”, przez który przepływa prąd elektryczny generowany przez neuron. Mutacje IHD1 oraz IDH2 również charakterystyczne dla rozlanych guzów oligodendrogleju. Cechą tych guzów glejowych jest również usunięcie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p) i długiego ramienia chromosomu 19 (19q), znane jako wspólne usunięcie 1p/19q. Odwrotna transkryptaza telomerazy (TERT) koduje ważną podjednostkę telomerazy. Telomery znajdują się na końcu chromosomu i skracają się z każdym podziałem komórki. Telomeraza to białko, które może wydłużać telomery. Mutacje w regionie promotora TERT może występować w rozlanych skąpodrzewiakach i prowadzić do nadekspresji telomerazy, co może prowadzić do niekontrolowanego wydłużenia telomerów i nieskończonego potencjału replikacyjnego w guzie komórki.

- Inne nowotwory astrocytów.

Podobnie jak w przypadku większości innych glejaków nierozlanych, inne guzy astrocytowe mają tendencję do powolnego wzrostu i są uważane za bardziej otoczone. Najczęściej występują u dzieci i młodych dorosłych. Znane nowotwory w tej kategorii obejmują gwiaździaka włosowatego (stopień I) i gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego. Gwiaździaki pilocytowe są najczęstszymi glejakami wieku dziecięcego i wiążą się z licznymi nieprawidłowościami genetycznymi, z których najczęstszą jest fuzja genów KIAA1549 oraz BRAF. Prowadzi to do nadekspresji genów BRAFco z kolei prowadzi do nieuregulowanego wzrostu komórek. Podwyściółkowe gwiaździaki olbrzymiokomórkowe są ściśle związane z zespołem znanym jako stwardnienie guzowate, a zatem są związane z mutacjami w genach kompleksu stwardnienia guzowatego typu 1 i 2 (TSC1 oraz TSC2).

— Ependymalguzy.

Guzy wyściółki powstają z komórek wyściółki, które wyściełają obszar mózgu znany jako układ komorowy, w którym powstaje i krąży płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). CSF pełni wiele funkcji, w tym transport składników odżywczych do iz mózgu oraz ochronę przed urazami wstrząsowymi. Najczęstszymi podtypami guzów wyściółczaków są wyściółczak niskiego stopnia (stopień II) i wyściółczak anaplastyczny (stopień III). Obecne nieprawidłowości genetyczne zależą od podtypu i lokalizacji guza. Na przykład guzy wyściółkowe II i III stopnia zlokalizowane nad móżdżkiem (guzy nadnamiotowe) są związane z fuzją genów RELA oraz C11orf95. Ta fuzja genów prowadzi do aktywacji wielu innych genów i przyczynia się do powstawania guzów wyściółki.

- Inne glejaki.

Guzy glejowe w tej kategorii mogą wykazywać oznaki innych typów glejaków, ale z własnymi unikalnymi cechami, które różnią się w zależności od podtypu. U większości pacjentów rosną powoli i są dobrze zdefiniowane.

- Mieszane guzy neuronalno-glejowe.

Jak sugeruje ich nazwa, mieszane nowotwory neuronalno-glejowe zawierają komórki glejowego i neuronalnego różnicowania. Rozpoznanie tych guzów może być trudne, ponieważ można je pomylić z rozlanymi glejakami otaczającymi neurony. Z reguły mieszane guzy neuronalno-glejowe są dobrze zdefiniowane i wolno rosną. Wykazują również wyraźne profile molekularne. Na przykład rozlane guzy glejowe opon mózgowo-rdzeniowych nie mają mutacji IDH1ale zwykle mają mutacje BRAF i delecje krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p) z towarzyszącymi lub bez delecji długiego ramienia chromosomu 19 (19q).

Symptomy i objawy

Objawy związane z glejakami są takie same dla wszystkich typów, ale mogą się różnić w zależności od pacjenta i lokalizacji guza. Napady padaczkowe (ogniskowe lub uogólnione), zaburzenia języka (afazja), osłabienie części ciała (niedowład połowiczy), zmiany czucia w części ciała i bóle głowy są częstymi objawami choroby. Inne możliwe objawy to:

• zaburzenia chodu;
• zmęczenie;
• zawroty głowy;
• zmiany wizualne;
• wymioty;
• zmiany w oddawaniu moczu.

Mogą również wystąpić objawy psychologiczne, takie jak:

• upośledzenie funkcji poznawczych;
• zmiany osobowości;
• depresja;
• lęk;
• upośledzenie pamięci.

Większość objawów jest spowodowana ściskającym działaniem guza i otaczającego go płynu (obrzęk okołoguzowy) na mózg. Złośliwe glejaki (stopnie 3 i 4) są również związane z rozwojem zakrzepów krwi w żyłach głębokich, zwłaszcza w nogach (zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych), które mogą przesuwać się i migrować, blokując tętnice płucne (choroba zakrzepowo-zatorowa płuc).

Glejaki mogą rozwijać się w każdym wieku. Średni wiek, w którym występują, jest bardzo zróżnicowany w zależności od podtypu glejaka. Na przykład połowa gwiaździaków włosowatych występuje u dzieci poniżej 12 roku życia, a połowa glejaków występuje u osób powyżej 65 roku życia. W ten sam sposób, przetrwanie wysoce zależny od podtypu glejaka. Gwiaździak włosowaty ma wskaźnik przeżycia 96,9% po 5 latach u dzieci w wieku poniżej 14 lat, podczas gdy u dorosłych z glejakiem w wieku powyżej 40 lat odsetek ten wynosi 4,3%.

Prognoza

Oprócz wykorzystania do diagnozy i klasyfikacji, mutacje genów obecne w dotkniętych komórkach są również wykorzystywane do przewidywania przebieg i przeżycie choroby (rokowanie). Na przykład mutacje w genie IDH1 związane z wyższym 5-letnim wskaźnikiem przeżycia glejaka wielopostaciowego i innych glejaków rozlanych. Zmiany, które nie wpływają bezpośrednio na kod genetyczny, ale raczej na sposób jego odczytywania i wyrażania (modyfikacje epigenetyczne), również odgrywają rolę w rokowaniu. Przykładem zmiany epigenetycznej jest gen naprawy DNA zwany MGMT. Kiedy ten gen jest aktywny, może naprawiać uszkodzone DNA komórek nowotworowych, promując w ten sposób ich przeżycie i czyniąc je bardziej odpornymi na niektóre terapie. Jeśli jednak ten gen zostanie wyciszony przez określone modyfikacje chemiczne (zwane metylacją wysepek) CpG), nie jest w stanie naprawić uszkodzeń DNA, co czyni go bardziej podatnym na pewne leczenie. Cisza epigenetyczna MGMT (poprzez metylację promotora) obserwuje się u około 40% pacjentów z glejakiem i wiąże się z lepszą przeżywalnością i zwiększoną odpowiedzią na leczenie.

Z biegiem czasu glejaki mogą się zwiększać i dlatego stają się bardziej złośliwe (progresja złośliwa). Szybkość progresji złośliwej zależy od podtypu glejaka i genetycznych cech dotkniętych komórek. Wyższe poziomy guzów są zwykle związane z niższymi wskaźnikami przeżycia.

Przyczyny i czynniki ryzyka

Glejaki są powodowane przez nagromadzenie mutacji genetycznych w komórkach macierzystych lub progenitorowych gleju, co powoduje, że wymykają się spod kontroli. Zmutowane geny są powszechnie zaangażowane w takie funkcje, jak supresja guza, naprawa DNA i regulacja wzrostu komórek. Przykłady zmutowanych genów w niektórych typach glejaka obejmują TP53, PTEN (geny supresorowe nowotworów), ATRX (uczestniczy w przebudowie chromatyny, kompleksu DNA-RNA-białko), TERT (kodujący podjednostkę telomerazy, enzymu, który może prowadzić do nieskończonego potencjału rozszczepienia w komórkach) BRAF (zaangażowany we wzrost komórek) i IDH1 (zaangażowany w metabolizm komórkowy).

Dokładna przyczyna rozwoju glejaka u zdecydowanej większości ludzi jest nieznana. Jedyny zidentyfikowany czynnik ryzyka dla środowiska związane z glejakami jest narażenie na promieniowanie jonizujące. Złośliwe glejaki mogą występować samodzielnie (mutacja de novo) lub może wynikać z dalszej akumulacji mutacji genetycznych w glejakach o niskim stopniu złośliwości (progresja złośliwa). Złośliwe komórki glejaka zwykle tracą swoją wyspecjalizowaną strukturę i funkcję (odróżnicowanie lub anaplazja). Początkowo wszystkie komórki glejaka zawierają ten sam kod genetyczny i są identyczne. Z biegiem czasu w różnych komórkach nowotworowych gromadzą się różne mutacje, co prowadzi do powstania różnych podklonów i genetycznie niejednorodnego guza. Zmiany, które nie wpływają bezpośrednio na kod genetyczny, ale raczej na sposób jego odczytywania i wyrażania (modyfikacje epigenetyczne), są również zaangażowane we wzrost i rozwój glejaków.

Komórki w glejakach mają zmieniony metabolizm glukozy (główne zastosowanie glikolizy tlenowej, znanej jako efekt Warburga) i są zdolne do rozwijają własną sieć naczyń krwionośnych (angiogenezę), co pozwala im utrzymać wysokie zapotrzebowanie energetyczne na podział i wzrost komórki. Zapalenie i nagromadzenie płynu wokół guza (obrzęk okołoguzowy) są również objawami glejaka. Z biegiem czasu niektóre rodzaje glejaków mogą rosnąć i atakować zdrową tkankę mózgową.

Dotknięte populacje

Wyłączając przerzuty z innych nowotworów, które atakują ośrodkowy układ nerwowy, glejaki stanowią 26% wszystkich guzy mózgu (pierwotne guzy mózgu) i 81% wszystkich złośliwych guzów mózgu. Rozwijają się u około 6,6 na 100 000 osób rocznie i 2,94 na 100 000 osób poniżej 14 roku życia. Średni wiek (tj. połowa osób dotkniętych chorobą jest młodsza niż ten wiek, a druga połowa starsza) dla rozwoju glejaka wynosi od 12 do 65 lat, w zależności od podtypu. Gwiaździak włosowaty jest najczęstszym glejakiem u osób poniżej 14 roku życia (34,4% wszystkich glejaków), podczas gdy glejak wielopostaciowy jest najczęstszym glejakiem dorosłych (56,6% wszystkich glejaki).

Glejaki nieco częściej występują u mężczyzn. Zwykle dotykają one osoby starsze i są bardziej powszechne w krajach o wyższym poziomie rozwoju, ponieważ kraje te mają zwykle wyższy odsetek osób starszych. Istnieje również kilka zespołów związanych z wyższym ryzykiem rozwoju glejaka.

Diagnostyka

Rozpoznanie glejaka wymaga obszernego wywiadu chorego oraz pełnego badania fizykalnego i neurologicznego. Oznaki, które mogą wymagać dalszych badań, obejmują nowe napady, poważny spadek funkcji poznawczych i inne objawy neurologiczne. Bóle głowy, które nagle pojawiają się lub nasilają, które zaczynają pojawiać się po 50 latach, budząc pacjenta ze snu nawet w łagodne, które są związane z zaburzeniami funkcji poznawczych, są znakami ostrzegawczymi wskazującymi na obecność guza w mózg.

Obecność guza mózgu można podejrzewać za pomocą obrazowania medycznego. Rezonans magnetyczny (MRI) jest preferowaną techniką obrazowania do wstępnej oceny glejaka. Ostateczną diagnozę, a tym samym plan leczenia, można ustalić dopiero po analizie mikroskopowej fragmentu tkanki nowotworowej. Dalszą ocenę można przeprowadzić, testując DNA dotkniętych komórek, aby określić obecność mutacji w genach związanych z niektórymi podtypami glejaka.

Wiek pacjenta, objawy kliniczne, wyniki obrazowania i analiza patologii pomagają określić najlepsze opcje leczenia i rokowanie dla pacjenta.

Zabiegi standardowe

Postępowanie terapeutyczne pacjentów z glejakami wymaga dużego, multidyscyplinarnego zespołu lekarzy i pracowników służby zdrowia. Pacjenci zazwyczaj trafiają na oddział ratunkowy lub są kierowani przez lekarza prowadzącego na rezonans magnetyczny. Rezonans magnetyczny mózgu pacjenta zostanie następnie zinterpretowany przez radiologa lub neuroradiologa. Po postawieniu wstępnej diagnozy pacjent zostanie rozpatrzony pod kątem neurochirurgii w celu bezpiecznego usunięcia jak największej części guza (resekcja chirurgiczna). Kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA) to lek, który można przepisać podczas operacji, w: w wyniku czego komórki nowotworowe, zwłaszcza złośliwe, fluoryzują i poprawiają stopień resekcja. Po zabiegu neurolog zbada i scharakteryzuje guz pod mikroskopem.

Postępowanie terapeutyczne zależy od rodzaju glejaka, jego wielkości i lokalizacji oraz specyfiki pacjenta. Zwłaszcza u pacjentów, u których guz nie może być całkowicie usunięty, ponieważ nacieka mózg w krytycznych obszarach lub jest niedostępny, po operacji nastąpi chemioterapia i radioterapia. Dlatego konieczna będzie współpraca radioonkologów z onkologami medycznymi lub neuroonkologami. Przykłady chemioterapii glejaka obejmują temozolomid i lomustynę. Te dwa leki są częścią klasy leków znanych jako środki alkilujące. Ich działanie terapeutyczne polega na uszkodzeniu DNA komórek nowotworowych, co prowadzi do śmierci komórek nowotworowych. Dobrze odgraniczone glejaki można leczyć jedynie poprzez resekcję chirurgiczną.

Oprócz chemioterapii leki podawane osobom z glejakami mogą obejmować leki przeciwpadaczkowe (jeśli pacjent ma padaczka), antykoagulanty (w przypadku powstania zakrzepów krwi) oraz kortykosteroidy w celu złagodzenia objawów neurologicznych spowodowanych gromadzeniem się płynu wokół guza (obrzęk okołoguzowy). Neurolodzy i ewentualnie inni pracownicy medyczni mogą być zobowiązani do wypisywania recept i monitorowania osób dotkniętych chorobą.

Pacjenci mogą potrzebować poddania się rehabilitacji po operacji, aby odzyskać funkcje dotknięte guzem i operacją. W skład zespołów rehabilitacyjnych wchodzi wielu pracowników służby zdrowia, w tym fizjoterapeuci, terapeuci zajęciowi i pielęgniarki. Niestety, ponieważ niektóre podtypy glejaków są bardzo agresywne, chorzy na nie mogą być zmuszeni do poddania się terapii paliatywnej, gdzie otrzymają optymalne leczenie, aby zminimalizować objawy i ból, w tym leki przeciwbólowe, leki przeciwpadaczkowe i przeciwwymiotne fundusze.