Encefalopatia glicynowa: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest encefalopatia glicynowa?

Encefalopatia glicynowa (lub hiperglikemia nieketonowa, skrót NKG) jest rzadkim genetycznym zaburzeniem metabolicznym spowodowanym defektem układu enzymatycznego, który rozkłada aminokwas glicynę, powodując nagromadzenie glicyny w tkankach i płynach ustrojowych. Istnieje klasyczna forma NCG i zmienna forma NCG. Również klasyczna forma dzieli się na ciężką chorobę lub osłabioną (łagodną) formę.

Symptomy i objawy

Ciężka, klasyczna postać encefalopatii glicynowa objawia się zwykle w pierwszym tygodniu życia niskim napięciem mięśniowym, letargiem, drgawkami, śpiączką i bezdechwymagające wspomagania sztucznej wentylacji. Respirator jest zwykle wymagany przez 10 do 20 dni przed ustąpieniem bezdechu. Odsetek osób z ciężkim klasycznym NCH umiera w okresie noworodkowym, często z powodu braku wsparcia intensywnej terapii. Wszystkie dzieci z ciężką klasyczną encefalopatią glicynową, które przeżyły okres noworodkowy, mają poważne opóźnienie rozwoju. Większość ludzi nie osiąga kamienia milowego wyższego niż w przypadku typowego 6-tygodniowego niemowlęcia. Ataki stopniowo się nasilają i są trudne do opanowania. Mogą pojawić się trudności w karmieniu i problemy ortopedyczne. Utrzymanie dróg oddechowych pogarsza się z czasem z powodu niskiego napięcia mięśniowego i często jest przyczyną śmierci.

Osłabiony klasyczny NKH może pojawić się w okresie noworodkowym lub później w okresie niemowlęcym. Manifestacja w okresie noworodkowym przypomina ciężki klasyczny NKH. Osoby chore w okresie niemowlęcym mogą mieć niskie napięcie mięśniowe, letarg i skurcze. Osoby z upośledzoną klasyczną encefalopatią glicyną mają zmienny postęp rozwojowy. Opóźnienie rozwojowe może wahać się od łagodnego do ciężkiego. Często potrafią chodzić i rozwijać różne zdolności motoryczne. Często mają problemy z nadpobudliwością i zachowaniem.

Obraz kliniczny osób ze zmiennym NCH szybko się zmienia. Reprezentacja różni się w zależności od tego, który gen jest zmutowany i od konkretnej mutacji. Specyficzne objawy mogą obejmować: problemy ze spastycznością lub równowagą, problemy z nerwem wzrokowym (neuropatia nerwu wzrokowego), problemy z istotą białą osłabienie mózgu, zwiększona odporność na przepływ krwi w płucach, gromadzenie się kwasu we krwi, utrata umiejętności nabytych przez dziecko lub drgawki. Większość dzieci ma tylko kilka z tych problemów.

Powoduje

Klasyczna encefalopatia glicynowa jest spowodowana wariantami genetycznymi (mutacjami) w genach kodujących składniki układu enzymatycznego rozszczepiania glicyny. Ten układ enzymatyczny odpowiada za rozkład aminokwasu glicyny w organizmie. Gdy nie działa prawidłowo, glicyna gromadzi się w organizmie, prowadząc do objawów związanych z chorobą.

System enzymatyczny do rozszczepiania glicyny składa się z 4 białek, białka P kodowanego przez gen GLDC, białko H kodowane przez gen GCSH, białko T kodowane przez gen AMTi białko L. Mutacje w GLDC lub AMT powodować klasyczne NCG. Większość osób z klasycznym NCH ma mutacje w genie GLDC. W genie GCSH nie znaleziono mutacji.

U osób z niewystarczającą aktywnością enzymatyczną, ale bez mutacji w GLDC lub AMT, istnieje zmienna postać encefalopatii glicyny. Zmienna postać choroby jest spowodowana następującymi mutacjami genów: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 oraz LIPT2.

Encefalopatia glicynowa jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że ​​aby zachorować, osoba musi mieć warianty patogenne w obu kopiach genu sprawczego. Osoby z patogennym wariantem tylko jednej kopii genu są nosicielami choroby i same nie są nią dotknięte, ale mogą potencjalnie mieć chore dziecko, jeśli ich partner jest również nosicielem. Jeśli oboje rodzice są nosicielami NKH, to przy każdej ciąży prawdopodobieństwo, że dziecko zostanie dotknięte NKH, wynosi 1 do 4.

Dotknięte populacje

Przewiduje się, że częstość występowania NKH wyniesie około 1 na 76 000. Choroba może wystąpić u osób dowolnego pochodzenia.

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących chorób mogą być podobne do objawów encefalopatii glicyny (hiperglikemia nieketotyczna, NKH). Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej:

• Hiperglikemia ketotyczna: kwasica propionowa, kwasica metylomalonowa, kwasica izowaleriakowa i niedobór B-ketotiolazy. Pacjenci ci mają podwyższone poziomy glicyny z powodu interferencji z układem enzymatycznym rozszczepiania glicyny, ale klinicznie nie przypominają NCG.
• Hiperglicynuria: rodzinna iminoglicynuria i łagodna hiperglicynuria. Pacjenci ci mają podwyższony poziom glicyny w moczu.
• Choroby fosforanu pirydoksalutakie jak encefalopatia zależna od fosforanu pirydoksalu. Choroba przypomina NKH, pacjenci mogą mieć podwyższony poziom glicyny. Brakuje im aktywnych aneuryna6 (zwany fosforanem pirydoksalu), który jest związkiem niezbędnym do aktywności enzymu rozszczepiającego glicynę.
• Przejściowe NCG: Niektóre dzieci z ciężkim uszkodzeniem mózgu mają tymczasowo podwyższony poziom glicyny. Nie mają genetycznego niedoboru w układzie enzymatycznym rozszczepiania glicyny. Ich poziom glicyny spada spontanicznie, gdy wracają do zdrowia po urazie. Uraz niedotlenieniowo-niedokrwienny jest jedną z najczęstszych przyczyn tego stanu.

Podczas badania noworodków niektóre dzieci wykazywały bardzo wysoki poziom glicyny we krwi. Nie mają żadnych objawów. Nie wykazują niedoboru aktywności enzymu rozszczepiającego glicynę ani mutacji w GLDC lub AMT. Pozostają bezobjawowe. Przyczyna tego zjawiska jest obecnie nieznana.

Diagnostyka

W diagnostyce encefalopatii glicyny badane są poziomy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i poziomy glicyny w osoczu. Niewystarczająca aktywność enzymu powoduje wzrost poziomu glicyny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zwiększony stosunek glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu. Wysokie poziomy glicyny w osoczu i moczu nie ograniczają się wyłącznie do choroby. Podwyższony poziom glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest silnym objawem encefalopatii glicyny, jednak Zanieczyszczenie płynu mózgowo-rdzeniowego krwią lub surowicą może powodować fałszywy wzrost glicyny w mózgu płyny. Preferowanym testem diagnostycznym jest glicyna płynu mózgowo-rdzeniowego. Analiza molekularna jest doskonałym testem potwierdzającym. Poprzez sekwencjonowanie i analizę delecji/duplikacji znaleziono 98% alleli. MRI mózgu może być również pomocne, ponieważ osoby z NCH mają pewien wzorzec zmian.

Diagnostyka prenatalna jest również dostępna, gdy znane są mutacje rodzinne.

Zabiegi standardowe

Nie ma lekarstwa na encefalopatię glicyną. Istnieją jednak metody leczenia, które mogą złagodzić objawy.

Benzoesan sodu jest stosowany w celu obniżenia poziomu glicyny w surowicy. Benzoesan wiąże się z glicyną w organizmie, tworząc hipuran, który jest wydalany z moczem. Ta procedura zmniejsza skurcze i poprawia czujność. Poziomy glicyny w osoczu muszą być dokładnie monitorowane, aby upewnić się, że benzoesan sodu jest na skutecznym i nietoksycznym poziomie.

Dekstrometorfan jest powszechnie stosowany w celu zmniejszenia napadów i poprawy skupienia. Dekstrometorfan wiąże się z receptorami NMDA w mózgu. Receptory te są nadmiernie stymulowane u pacjentów z NCH z powodu zwiększonego poziomu glicyny w mózgu. Glutaminian jest neuroprzekaźnikiem, który wiąże się przede wszystkim z tymi receptorami. Dekstrometorfan wiąże się z receptorami NMDA, blokując wiązanie glutaminianu z receptorem. Ketamina to kolejny bloker receptorów NMDA, który jest również stosowany. U pacjentów z osłabionym NCH stosowanie dekstrometorfanu może pomóc w skupieniu uwagi i pląsawicy, a przy wczesnym leczeniu benzoesanem może poprawić rozwój i drgawki.

Leczenie napadów u osób z ciężką klasyczną postacią NCH jest trudne i zwykle wymaga wielu leków przeciwpadaczkowych. Walproinian nie jest zalecany u pacjentów z encefalopatią glicyną, ponieważ hamuje aktywność resztkowego enzymu rozszczepiającego glicynę. Wigabatryna powinna być rzadko stosowana, ponieważ wiele dzieci z NKH miało na nią niepożądane reakcje.

Prognoza

Rokowanie zależy od ciężkości choroby. Większość pacjentów z postacią noworodkową lub niemowlęcą ma poważne skutki. W postaci noworodkowej czasami dochodzi do wczesnej śmierci z powodu bezdechu. Rokowanie w przypadkach nietypowych jest różne.