Choroba Refsum: co to jest, objawy, przyczyny, leczenie, rokowanie

Co to jest choroba Refsum?

choroba Refsuma Jest zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się gromadzeniem tłuszczów (lipidów) zwanych kwasem fitanowym w osoczu krwi i tkankach. Osoby z chorobą Refsum są zwykle zdrowe po urodzeniu, ale objawy zaczynają się pojawiać między 10 a 20 rokiem życia, zaczynając od utraty widzenie nocne (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki) i ostatecznie obejmujące osłabienie rąk i nóg lub chwiejność (ataksja móżdżkowa). Inne typowe objawy, które pojawiają się na przestrzeni lat, to utrata węchu (anosmia), szorstka, łuszcząca się skóra (ichtioza) i głuchota.

Leczenie choroby Refsum opiera się na ograniczeniu spożycia pokarmów bogatych w kwas fitanowy. Nasze ciała nie mogą wytwarzać kwasu fitanowego; raczej występuje w produktach spożywczych, takich jak produkty mleczne, wołowina, jagnięcina i niektóre owoce morza. Choroba Refsum jest spowodowana zmianą (mutacją) w genie, który tworzy enzym odpowiedzialny za rozkład kwasu fitanowego, pewien rodzaj kwasu tłuszczowego, który jest wytwarzany przez fermentację bakteryjną roślin zielonych lub glony. Brak funkcji enzymu (hydroksylaza fitanoilo-CoA) prowadzi do akumulacji kwasu fitanowego w osoczu krwi i tkankach. Choroba jest przenoszona w sposób autosomalny recesywny.

Choroba Refsum należy do rodziny chorób genetycznych znanych jako leukodystrofie, które występują z powodu błędów w metabolizmie lipidów. Ten błąd, mający wpływ na jeden proces, zapobiega osłonce mielinowej, warstwie izolacyjnej złożonej z tłuszcze i białka otaczające nasze komórki nerwowe, w tym komórki oka, rosną lub funkcjonują prawidłowo droga.

Choroba Refsum jest czasami określana jako choroba Refsum dorosłych lub klasyczna choroba Refsum. Po raz pierwszy opisał go dr Sigwald Refsum w 1946 roku. Ten stan różni się od dziecięcej (dziecięcej) postaci choroby Refsum, która ma inną przyczynę i należy do grupy stanów zwanych zaburzeniami ze spektrum zespołu Zelwegera (patrz poniżej). Pokrewne zaburzenia poniżej) spowodowane defektami montażu w podskładnikach komórkowych zwanych peroksysomami.

Symptomy i objawy

Po urodzeniu osoby z chorobą Refsum zwykle wyglądają normalnie, chociaż mogą mieć krótsze kości rąk i nóg. Zdjęcie). W wieku od 10 do 20 lat ludzie mogą doświadczać pierwszych objawów, które najczęściej są związane z utratą widzenia w nocy (retinitis pigmentosa). Niektóre osoby mogą nie wykazywać żadnych objawów do 50 roku życia. Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki występuje, gdy światłoczułe komórki siatkówki, warstwa w tylnej części oka, stopniowo się rozpadają. Początkowa utrata widzenia w nocy zwykle występuje w dzieciństwie, a z biegiem lat może dojść do utraty widzenia peryferyjnego i całkowitej ślepoty.

Osoby z chorobą Refsum często mają zwyrodnienie barwnikowe siatkówki i kombinację innych objawów. Inne możliwe problemy z oczami obejmują nienormalnie małe źrenice, szybkie mimowolne ruchy gałek ocznych (oczopląs) i zmętnienie oka, które może powodować, że ludzie widzą aureole w kształcie gwiazdy wokół jasnych obiektów (zaćma). Ludzie mogą stracić zmysł węchu i smaku (anosmia), a po wielu latach pojawi się głuchota.

Osoby dotknięte chorobą mogą również odczuwać drętwienie, osłabienie, mrowienie lub utratę odruchów w rękach i nogach (polineuropatia obwodowa) związana z niestabilnym chodem (ataksja móżdżkowa), jako ich stan zdrowie się pogarsza. Ponadto osoby z tą chorobą mogą mieć szorstkie, łuszczące się plamy na skórze (ichthyosis) i ogólne osłabienie całego ciała. Może wystąpić skrócenie kości ramion i nóg oraz nieprawidłowe tworzenie się płytek wzrostu w kolanach, barkach i łokciach (dysplazja szkieletowa). Chociaż jest to rzadkie, jeśli poziom kwasu fitanowego staje się bardzo wysoki u osób z chorobą Refsum, mogą wystąpić arytmie (nieregularne bicie serca), które mogą zagrażać życiu.

Rodzaj i liczba objawów występujących u osób z chorobą Refsum różni się znacznie w zależności od osoby, a nasilenie zależy od poziomu kwasu fitanowego w organizmie. Jeśli dana osoba ma więcej nagromadzonego kwasu fitanowego, oczekuje się, że wystąpią poważniejsze objawy. Liczba i nasilenie objawów może również wzrastać wraz z wiekiem.

Powoduje

Większość przypadków (90%) choroby Refsum jest wynikiem zmiany (mutacji) w genie PHYH. Większość pozostałych przypadków jest wynikiem mutacji w genie PEX7, który transportuje PHYH do przedziału peroksysomów komórki. Mutacje genów PHYH oraz PEX7 powodują zakłócenia w funkcjonowaniu peroksysomów, czyli struktur umożliwiających rozpad kwasów tłuszczowych, w tym kwasu fitanowego. W szczególności, PHYH koduje enzym hydroksylazę fitanoilo-CoA, który jest wykorzystywany w peroksysomach do rozkładu kwasu fitanowego. Kwas fitanowy pochodzi z pożywienia i powstaje w wyniku fermentacji bakteryjnej roślin zielonych lub alg. Powszechnie występuje w produktach mlecznych, wołowinie, jagnięcinie i innych pokarmach dla przeżuwaczy, a także w niektórych owocach morza. Nieprawidłowe działanie peroksysomu i związanych z nim enzymów oznacza, że ​​kwas fitanowy nie może być rozkładany i akumulowany w komórce. Obecnie nie jest jasne, w jaki sposób akumulacja kwasu fitanowego jest toksyczna i wpływa na widzenie lub w jaki sposób powoduje inne objawy choroby.

Choroba Refsum jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną. Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba dziedziczy niedziałający gen od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jeden działający gen i jeden niedziałający gen choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania niedziałającego genu, a tym samym posiadania chorego dziecka, wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka będącego nosicielem, podobnie jak rodzic, wynosi 50% w przypadku każdej ciąży. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma działające geny od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Dotknięte populacje

Choroba Refsum występuje u około 1 na 1 000 000 osób. Mężczyźni i kobiety cierpią jednakowo.

Pokrewne zaburzenia

Poziomy kwasu fitanowego mogą być również podwyższone w innych warunkach.

• Zaburzenia ze spektrum zespołu Zelwegera To grupa rzadkich genetycznych zaburzeń wieloukładowych, które kiedyś uważano za odrębne choroby. Zaburzenia te są obecnie klasyfikowane jako różne przejawy (warianty) tego samego procesu chorobowego ze względu na ich wspólną podstawę biochemiczną. Łącznie tworzą one spektrum lub kontinuum chorób. Najcięższą postać tych zaburzeń nazywano wcześniej zespołem Zelwegera, postać pośrednią nazywano noworodkiem adrenoleukodystrofia, a łagodniejsze postacie nazywano chorobą odrostową lub zespołem Heimlera, w zależności od obraz kliniczny. Zaburzenia ze spektrum zespołu Zelwegera wpływają na większość narządów w ciele. Powszechne są deficyty neurologiczne, utrata napięcia mięśniowego (niedociśnienie), utrata słuchu, problemy ze wzrokiem, dysfunkcja wątroby i nieprawidłowości nerek. Zaburzenie często prowadzi do poważnych, zagrażających życiu powikłań we wczesnym dzieciństwie. Niektóre osoby z łagodniejszymi postaciami przeżywają do dorosłości. Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie.
• Inne defekty szlaku rozkładu kwasu fitanowegoprawdopodobnie mają podobieństwa z chorobą Refsum. Opisano defekty enzymów, takich jak racemaza alfa-metyloacylo-koenzymu A (AMACR), które są związane z objawami dotyczącymi długich nerwów (mrowienie, drętwienie), ale rzadziej z ciężką chorobą oko. AMACR wpływa również na procesy związane z niektórymi określonymi kwasami żółciowymi.
• Zespół PHARC. Bardzo rzadka choroba o wczesnym początku nazywana polineuropatią (drętwienie, mrowienie) z utratą słuchu, ataksją, barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki i zaćmą (eng. polineuropatia – utrata słuchu – ataksja – barwnikowe zapalenie siatkówki – zaćma, skrót zespół PHARC), ma wiele cech klinicznych wspólnych z chorobą Refsum, ale jest spowodowane defektem innego enzymu, zwanego domena abhydrolazy zawierająca 12-lizofosfolipazę (ABHD12), która bierze udział w degradacji naturalnego kannabinoidy.

Diagnostyka

Choroba Refsum może być zdiagnozowana poprzez wykrycie podwyższonego poziomu kwasu fitanowego w próbce krwi. Kolejna analiza to poziom kwasu nadstatycznego, który zwykle jest niski. Ta wstępna diagnoza musi następnie zostać potwierdzona przez molekularne testy genetyczne pod kątem mutacji w geny PHYH, lub PEX7, lub test enzymatyczny na biopsji skóry w celu określenia, czy występuje nieprawidłowa aktywność enzymatyczna w szlaku hydroksylazy fitanoilo-CoA.

Zabiegi standardowe

Leczenie choroby Refsum wymaga zminimalizowania spożycia wołowiny, jagnięciny, niektórych owoców morza i produktów mlecznych, gdy utrzymanie spożycia węglowodanów, co pomaga zapobiegać przedostawaniu się kwasu fitanowego do krwiobiegu z zapasów tłuszczu lub zapasów wątroba. Usunięcie i ponowna infuzja krwi (plazmafereza lub afereza) mogą być również wymagane, jeśli poziomy są bardzo wysokie lub jeśli występują ogólne objawy, takie jak poważne osłabienie. Inne terapie są oparte na objawach i zwykle podtrzymują. U pacjentów z Refsum należy unikać postu i szybkiej utraty wagi, ponieważ powoduje to uwalnianie zmagazynowanego kwasu fitanowego w organizmie. Pacjenci powinni stosować ibuprofen, ponieważ może on zakłócać szlak degradacji kwasu fitanowego.

Pacjenci powinni zasięgnąć porady wykwalifikowanego dietetyka i lekarza, jak zminimalizować ryzyko nagłego uwolnienia kwasu fitanowego i jak przestrzegać diety ubogiej w kwas fitanowy kwas.

Poradnictwo genetyczne zalecane jest pacjentom i ich rodzinom.

Prognoza

Nieleczeni pacjenci zwykle mają złe rokowanie. Dysfunkcja zmielinizowanych włókien nerwowych i układu przewodzącego serca prowadzi do ośrodkowych i obwodowych objawów neuropatycznych, zaburzeń widzenia i zaburzeń rytmu serca. Te ostatnie są często przyczyną śmierci. Opisano odwracalną neuropatię przedsionkową.

We wcześnie zdiagnozowanych i leczonych przypadkach zawartość kwasu fitanowego spada powoli, po następuje poprawa złuszczania się skóry i, w różnym stopniu, zniknięcie niedawnych zmian neurologicznych objawy. Zgłoszono zachowanie wzroku i słuchu. Łagodzenie objawów neurologicznych, okulistycznych i kardiologicznych wymaga konsekwentnego przestrzegania odpowiedniej diety i plazmaferezy.