Rdzeniowy zanik mięśni: co to jest, leczenie, leki, rokowanie

Co to jest rdzeniowy zanik mięśni?

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to grupa chorób dziedzicznych charakteryzujących się utratą pewnych komórek nerwowych w rdzeniu kręgowym zwanych neuronami ruchowymi lub komórkami rogu przedniego. Neurony ruchowe (tj. neurony ruchowe) otrzymują impulsy nerwowe przekazywane z mózgu do rdzeń kręgowy (pień mózgu), a z kolei przekazują impulsy do mięśnia przez obwodowy nerwowość. Utrata neuronów ruchowych prowadzi do postępującego osłabienia mięśni i zaniku (zaniku) mięśni znajdujących się najbliżej tułowia (mięśnie proksymalne), takich jak barki, biodra i plecy. Mięśnie te są niezbędne do raczkowania, chodzenia, siedzenia i kontroli głowy. Cięższe typy SMA mogą wpływać na mięśnie biorące udział w połykaniu i oddychaniu. SMA dzieli się na podtypy w zależności od wieku zachorowania i osiągniętego maksimum. Typy SMA 0, 1, 2, 3 i 4 są dziedziczone jako autosomalne recesywne zaburzenia genetyczne i są związane z nieprawidłowościami (mutacjami) w genach 

SMN1 oraz SMA2które znajdują się na chromosomie 5.

Symptomy i objawy

Typ SMA 0 - najcięższa postać choroby, charakteryzująca się zmniejszoną ruchomością płodu, wadami stawów, trudnościami w połykaniu i niewydolnością oddechową.

​Typ SMA 1 - najczęstszy rodzaj rdzeniowego zaniku mięśni, a także ciężka postać choroby. Niemowlęta z SMA typu 1 doświadczają silnego osłabienia przed 6 miesiącem życia i nigdy nie siadają samodzielnie. Osłabienie mięśni, brak rozwoju motorycznego i słabe napięcie mięśniowe są głównymi objawami klinicznymi SMA typu 1. Niemowlęta z najcięższym rokowaniem mają problemy ze ssaniem lub połykaniem. Niektórzy ludzie doświadczają oddychania przeponowego (brzusznego) w pierwszych kilku miesiącach życia. Osłabienie mięśni występuje po obu stronach ciała, mięśnie oczu pozostają nienaruszone. Częste jest drganie języka. Inteligencja jest normalna. Większość chorych dzieci umiera przed ukończeniem drugiego roku życia, ale przeżycie może zależeć od stopnia wydolności oddechowej.

Początek osłabienia u pacjentów z Typ SMA 2 zwykle od 6 do 12 miesięcy. Chore dzieci mogą samodzielnie siedzieć na wczesnym etapie rozwoju, ale nie mogą samodzielnie przejść nawet 3 metrów. Drżenie jest prawie zawsze obserwowane w SMA typu 2 (drżenie) palce. Około 70% osób dotkniętych chorobą nie ma głębokich odruchów ścięgnistych. Osoby z SMA typu 2 zwykle nie mogą samodzielnie siedzieć w wieku kilkunastu lat lub później.

Pacjenci z Typ SMA 3 (zespół Kugelberga-Welandera) uczą się chodzić, ale często upadają i mają trudności ze wchodzeniem i schodzeniem po schodach w wieku 2-3 lat. Nogi są bardziej dotknięte niż ramiona. Rokowanie odległe zależy od stopnia wydolności motorycznej osiągniętej w dzieciństwie.

Początek osłabienia mięśni u osób z Typ SMA 4 przychodzi po 10 latach; pacjenci ci przebywają zwykle w opiece ambulatoryjnej do 60 lat.

Powikłania SMA obejmują:

• skolioza;
• wspólne przykurcze;
• zapalenie płuc;
• zaburzenia metaboliczne, takie jak ciężki metabolizm kwasica i kwasica dikarboksylowa.

Powoduje

Rdzeniowy zanik mięśni wszystkich typów jest dziedziczony jako autosomalne recesywne zaburzenie genetyczne i jest związany z nieprawidłowościami (mutacjami) w genach SMN1 oraz SMA2 na chromosomie 5 w chromosomowym locus 5q11-q13. SMA1 uważany za główny gen wywołujący chorobę. Około 95-98% pacjentów ma delecje genów SMA1 a 2-5% ma określone mutacje w genie SMA1które prowadzą do zmniejszonej produkcji białka SMN. Gdy obecne są również trzy lub więcej kopii genu SMA2, choroba może mieć łagodniejszy przebieg.

Choroby genetyczne są definiowane przez kombinację genów dla określonej cechy, które znajdują się na chromosomach otrzymanych od ojca i matki.

Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba dziedziczy ten sam nieprawidłowy gen dla tej samej cechy od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania wadliwego genu, a tym samym posiadania chorego dziecka, wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem, podobnie jak rodzice, wynosi 50% z każdą ciążą. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalne geny od obojga rodziców i będzie genetycznie normalne dla tej cechy, wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Dotknięte populacje

Częstość występowania SMA wynosi około 1 na 10 000 żywych urodzeń.

Diagnostyka

Rozpoznanie SMA jest podejrzewane, gdy objawy są obecne i jest potwierdzone przez molekularne badania genetyczne. Do określenia obecności mutacji w genie stosuje się molekularne badania genetyczne SMN1. Typy SMA 0, 1, 2, 3 i 4 są spowodowane częściową lub całkowitą utratą genu SMN1, a około 95% dotkniętych chorobą pacjentów wykaże delecję obu kopii określonej części (egzon 7 lub ekson 8) genu. Około 5% osób dotkniętych chorobą będzie miało delecję eksonu 7 w jednej kopii genu SMN1 i kolejna mutacja w innej kopii genu SMN1. Do określenia liczby kopii genu można również wykorzystać molekularne testy genetyczne SMN2.

Przed nadejściem testów molekularnych do diagnozy wykorzystywano badania neurofizjologiczne i biopsja mięśnia, ale te testy są dziś rzadko stosowane, chyba że występują problemy z genetyką molekularną testowanie.

Zabiegi standardowe

- Nusinersena.

W grudniu 2016 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła nusinersen (Spinraza), pierwszy lek dopuszczony do leczenia dzieci (w tym noworodków) i dorosłych z rdzeniowym zanikiem mięśni. Nusinersen to antysensowny oligonukleotyd opracowany do leczenia SMA spowodowanego mutacjami na chromosomie 5q, które prowadzą do niedoboru białka SMN. Wykorzystując testy in vitro i badania na transgenicznych modelach zwierzęcych SMA, wykazano, że nusinersen zwiększa włączanie eksonu 7 do transkryptów kwasu rybonukleinowego (mRNA) SMN2 i produkcję białka pełnej długości SMN.

Aprobata Nusinersena została oparta na badaniach ENDEAR. Badanie ENDEAR (n = 121) jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, pozorowanym badaniem badanie fazy 3 u pacjentów z wczesną postacią choroby (najbardziej prawdopodobne jest wystąpienie typu 1) SMA. W zaplanowanej analizie pośredniej większy odsetek niemowląt, które otrzymały nusinersen, osiągnął odpowiedź ruchową w porównaniu z tymi, które nie otrzymały leczenia (40% w porównaniu do 0%; p <0,0001 według Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Ponadto w grupie nusinersen zmarł mniejszy odsetek pacjentów (23%) w porównaniu z pacjentami nieleczonymi (43%).

Dane pośrednie z innego badania III fazy, CHERISH, obejmowały 126 nieambulatoryjnych pacjentów z SMA o późnym początku (odpowiada typowi 2), w tym pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi w wieku > 6 miesięcy i 2 do 12 lat w momencie ekranizacja. Wstępnie zdefiniowana analiza pośrednia wykazała różnicę 5,9 punktu (p = 0,0000002) po 15 miesiącach między grupami leczenia (n = 84) i badanie pozorowane (n = 42) mierzone za pomocą rozszerzonej funkcjonalnej skali motorycznej Hammersmith (HFMSE). Od wartości początkowej do 15 miesięcy leczenia pacjenci w grupie nusinersen uzyskali średnią poprawę o 4,0 pkt na HFMSE, podczas gdy pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia, obniżyli się średnio o 1,9 zwrotnica.

- Ona jest całkowicie abeparvec.

Onsemnogen abeparwowek (Zolgensma) to rekombinowana terapia genowa oparta na AAV9, zaprojektowany w celu dostarczenia kopii genu kodującego ludzkie białko neuronu ruchowego umożliwiającego przeżycie (pol. Przeżycie neuronu ruchowego [SMN]). Jest wskazany do terapii zastępczej genów u dzieci w wieku 2 lat i młodszych z rdzeniowym zanikiem mięśni typu 1. (zwana również chorobą Werdniga-Hoffmanna), u których występuje bialleliczna mutacja w genie przetrwania neuronu ruchowego 1 (SNM1).

Zatwierdzenie opierało się na trwającym badaniu fazy 3 STR1VE i zakończonym badaniu fazy 1 START. Piętnastu pacjentów z SMA typu 1 otrzymało pojedynczą dawkę dożylnie wirusa związanego z adenotypem serotypu 9 niosącego komplementarny DNA SMN kodujący brakujące białko SMN. W momencie obcinania danych wszyscy 15 pacjentów żyli i nie mieli powikłań w wieku 20 miesięcy, w porównaniu z 8% przeżywalnością w historycznej kohorcie. W kohorcie otrzymującej wysokie dawki szybki wzrost wyników CHOP INTEND w stosunku do wartości wyjściowej po dostarczeniu genów przy wzroście o 9,8 punktu po 1 miesiącu i 15,4 punktu po 3 miesiącach w porównaniu ze spadkiem tego wskaźnika w kohorcie historycznej. Spośród 12 pacjentów, którzy otrzymali wysoką dawkę, 11 siedziało bez pomocy, 9 przewracało się, 11 jadło i mogło mówić samodzielnie, a 2 chodziło samodzielnie.

Wstępna analiza danych z trwającego badania 3 fazy STR1VE wykazała, że ​​21 z 22 (95%) pacjentów żyje i nie ma powikłań. Mediana wieku wyniosła 9,5 miesiąca, przy czym 6 z 7 (86%) pacjentów w wieku 0,5 miesiąca i starszych przeżyło bez żadnych powikłań. Wyniki pośrednie wykazały również stałą poprawę w zakresie kamieni milowych motorycznych (np. utrzymywanie wyprostowanej głowy, przewracanie się, siedzenie bez podparcia).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) to modyfikator mRNA przetrwania neuronu ruchowego 2 (SMN2) zaprojektowany do leczenia mutacji na chromosomie 5q, które prowadzą do niedoboru białka SMN. Jest wskazany w przypadku rdzeniowego zaniku mięśni, w tym typu 1, 2 i 3, u dorosłych i dzieci w wieku 2 miesięcy i starszych. Aprobata została potwierdzona wynikami kilku badań fazy 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH to otwarte, dwuczęściowe kluczowe badanie kliniczne z udziałem niemowląt w wieku 2–7 miesięcy z SMA typu 1. Wyniki pokazały, że 41% (7/17) niemowląt osiągnęło zdolność siedzenia bez podparcia przez co najmniej 5 sekund, a 90% (19/21) pozostało przy życiu bez stałej wentylacji po 12 miesiącach. Po minimum 23 miesiącach leczenia i osiągnięciu wieku 28 miesięcy lub więcej 81% (17/21) wszystkich pacjentów przeżyło bez stałej sztucznej wentylacji.

Badanie SUNFISH było badaniem wyjściowym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo dwuczęściowe badanie u dzieci i młodych dorosłych (w wieku od 2 do 25 lat) z SMA 2 lub 3 rodzaje. Wystąpiła klinicznie istotna i statystycznie istotna poprawa funkcji motorycznych u dzieci i dorosłych, mierzona zmianą ogólnego wyniku MFM-32 od wartości wyjściowej. Poprawa funkcji motorycznej kończyn górnych w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona za pomocą skorygowanego modułu górnego kończyny (RULM), drugorzędowy niezależny punkt końcowy badania funkcji motorycznych, również okazały się istotne statystycznie poprawa.

JEWELFISH to otwarte badanie z udziałem pacjentów z SMA typu 1, 2 lub 3 w wieku od 6 miesięcy do 60 lat, którzy wcześniej otrzymywali terapię SMA, terapię genową lub olesoksym. Badaniem objęto 174 osoby.

RAINBOWFISH to otwarte, jednoetapowe, wieloośrodkowe badanie poświęcone badaniu skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki risdiplama u niemowląt (~ n = 25) od urodzenia do 6 tygodnia życia (pierwsza dawka) z genetycznie zdiagnozowaną SMA, które nie mają jeszcze objawy. W chwili pisania tego tekstu rekrutacja wciąż trwa.

- Inne zabiegi.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono, że leki takie jak kwas walproinowy, fenylomaślan, hydroksymocznik i albuterol, zwiększają transkrypcję SMN, ale badania kliniczne nie wykazały znaczącej poprawy progresji choroby. Badania SMA CARNIVAL (Części 1 i 2) wykazały, że kwas walproinowy i L-karnityna są nieskuteczne w w zakresie poprawy siły lub funkcjonalności po 6 i 12 miesiącach zarówno w warunkach ambulatoryjnych, jak i ogólnych dzieci. Działania niepożądane zgłoszono u 85% pacjentów. Gabapentyna, riluzol i olesoksym badano pod kątem ich przypuszczalnych właściwości neuroprotekcyjnych, ale bez znaczących korzyści klinicznych. Nieskuteczne okazało się również leczenie kreatyną, fenylomaślanem, gabapentyną, hormonem uwalniającym tyreotropinę i hydroksymocznikiem.

Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u mężczyzn z genetycznie potwierdzonym zanikiem mięśni kręgosłupa (Choroba Kennedy'ego) z doustnym dutasterydem (inhibitorem 5-alfa reduktazy, który obniża poziom dihydrotestosteronu) nie wykazał znaczącego wpływu na osłabienie i rozwój mięśni. Niepowodzenie tego badania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni opuszkowego może być częściowo spowodowane niewystarczającą mocą badania i stosunkowo krótki okres, w którym efekt zabiegu można dokładnie zmierzyć ze względu na powolny postępujący charakter tego zabiegu choroby. Wyniki te sugerują również, że rola androgenów w atrofii rdzeniowego mięśnia opuszkowego jest złożona.

Opieka podtrzymująca powinna mieć na celu poprawę jakości życia pacjentów i minimalizację niepełnosprawności, zwłaszcza u pacjentów z powolną progresją. Celem jest maksymalizacja samodzielności pacjenta i poprawa jakości życia na każdym etapie choroby.

Leczenie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni u dorosłych jest podobne do leczenia stwardnienie zanikowe boczne (ALS), poza tym, że przebieg i czas życia z rdzeniowym zanikiem mięśni jest znacznie dłuższy.

Ważne jest podejście interdyscyplinarne. Po zdiagnozowaniu nocne oksymetria, testy funkcji mięśni oddechowych, skuteczność kaszlu, wymuszona pojemność życiowa (dla pacjentów > 5 lat), badanie połykania wideo, ocena fizykoterapii i terapii zajęciowej, ocena sprzętu pomocniczego i radiografia biodro / kręgosłup. Rozpoznanie dysfunkcji żuchwy, takiej jak ograniczone otwarcie ust, jest ważnym czynnikiem w zapobieganiu aspiracji.

Zabiegi takie jak fizjoterapia klatki piersiowej, wspomagany kaszel, nocna (+/- dzień) nieinwazyjna wentylacja i fundoplikacja Nissena dla pacjentów niesiedzących. Zgłębnik gastrostomijny jest często wykonywany w przypadku rozpoznania SMA typu 1.

Stosowanie szyn, szelek i ortez na kręgosłup może być indywidualnie dopasowane do każdego pacjenta. Korzystanie z wózków inwalidzkich powinno być uzależnione od stopnia zmęczenia pacjenta podczas poruszania się, a także od prędkości upadku.

Kobiety w ciąży z rdzeniowym zanikiem mięśni nie mają zwiększonego ryzyka poronienia lub nadciśnienia. Odnotowano wyższy odsetek cięć cesarskich (42,5%) i porodów przedwczesnych (29,4%). Około jedna trzecia pacjentek zgłaszała nasilenie objawów w czasie ciąży.

Poradnictwo genetyczne zalecane jest pacjentom i ich rodzinom.

Prognoza

W przypadku braku leczenia farmakologicznego stan pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni pogarsza się z czasem. Ostatnio przeżycie zwiększyło się u pacjentów z ciężkim SMA z aktywnym i regularnym wspomaganiem oddechowym i żywieniowym.

Nieleczona większość dzieci, u których zdiagnozowano SMA typu 0 i 1, nie osiąga 4 roku życia, ponieważ nawracające problemy z oddychaniem są główną przyczyną śmierci. Przy odpowiedniej opiece łagodniejsze przypadki SMA typu 1 (stanowiące około 10% wszystkich przypadków SMA typu 1) przeżywają do dorosłości. Przeżycie długoterminowe w SMA typu 1 jest niewystarczająco udowodnione; wydaje się jednak, że ostatnie postępy we wspomaganiu oddychania zmniejszyły śmiertelność.

W nieleczonej SMA typu 2 choroba postępuje wolniej, a średnia długość życia jest krótsza niż w zdrowej populacji. Śmierć często następuje przed ukończeniem 20 roku życia, chociaż wiele osób z SMA dożywa wieku rodziców i dziadków. SMA typu 3 ma normalną lub prawie normalną długość życia, jeśli spełnione są standardy opieki. SMA typu 4 u dorosłych zwykle powoduje upośledzenie ruchowe i nie wpływa na oczekiwaną długość życia.