Choroba Wolmana: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Czym jest choroba Wolmana?

choroba Wolmana (lub Zespół Wolmana) jest rodzajem niedoboru lizosomalnej kwaśnej lipazy (LALL); rzadkie zaburzenie genetyczne charakteryzujące się całkowitym brakiem enzymu znanego jako lizosomalna kwaśna lipaza (LAL). Enzym ten jest niezbędny do rozkładu (metabolizmu) niektórych tłuszczów (lipidów) w organizmie. Bez enzymu LAL niektóre tłuszcze mogą gromadzić się w tkankach i narządach ciała, powodując różne objawy. Choroba Wolmana może powodować wzdęcia lub obrzęk żołądka, wymioty oraz znaczne powiększenie wątroby lub śledziony (hepatosplenomegalia). Powikłania zagrażające życiu często rozwijają się we wczesnym dzieciństwie. Choroba Wolmana jest spowodowana mutacjami w genie lizosomalnej kwaśnej lipazy (gen LIPA) i jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna.

Choroba Wolmana jest najpoważniejszym objawem niedoboru LAL; łagodniejsza postać niedoboru LAL jest znana jako choroba spichrzania estrów cholesterolu. (Patrz rozdział „Objawy związane z chorobami” w tym artykule). Mutacje genów 

LIPApowodujące chorobę spichrzania estrów cholesterolu prowadzą do pewnej aktywności enzymatycznej, podczas gdy mutacje genów LIPAktóre powodują chorobę Wolmanna wytwarzają enzym bez resztkowej aktywności lub w ogóle bez enzymu. Dane genetyczne i biochemiczne wskazują, że choroba spichrzania estrów cholesterolu i choroba Wolmana charakteryzują się resztkową aktywnością lizosomalnej kwaśnej lipazy.

Symptomy i objawy

Objawy choroby Wolmana pojawiają się zwykle wkrótce po urodzeniu, zwykle w ciągu pierwszych kilku tygodni życia. Dotknięte chorobą niemowlęta mogą się rozwinąć wzdęcia lub obrzęk żołądka, a także może wystąpić znaczny wzrost wątroby i śledziona (hepatosplenomegalia). Może również wystąpić bliznowacenie wątroby (zwłóknienie wątroby). W niektórych przypadkach płyn może gromadzić się w otrzewnej (wodobrzusze brzuszne).

Dzieci z chorobą Wolmana mają poważne problemy z trawieniem, w tym: zaburzenia wchłaniania jelitowego - stan, w którym jelita nie mogą przyswajać składników odżywczych i kalorii z pożywienia. Zespół złego wchłaniania związany z chorobą Wolmana powoduje uporczywe i często gwałtowne wymioty, częste biegunka, nieprzyjemny zapach, tłuste stolce (steatorrhea) i niedożywienie. Z powodu tych powikłań trawiennych chore dzieci zwykle nie mogą rosnąć i przybierać na wadze w tempie oczekiwanym dla ich wieku i płci (niezdolność do rozwoju).

Powiększenie wątroby i śledziony, a także wysunięcie brzucha może powodować przepuklinę pępkową - stan, w którym gdzie zawartość żołądka może przecisnąć się przez mały otwór lub rozerwać ścianę brzucha obok pępek. W chorobie Wolmanna mogą również wystąpić dodatkowe objawy, w tym zażółcenie skóry, błon śluzowych i białek oczu (żółtaczka), utrzymująca się podgorączka i słabe napięcie mięśniowe (niedociśnienie). Niemowlęta mogą mieć opóźnienie w rozwoju motorycznym.

Cechą charakterystyczną choroby Wolmana jest twardnienie tkanki nadnerczy w wyniku nagromadzenia wapnia (wapnienie). Nadnercza znajdują się nad nerkami i wydzielają dwa hormony zwane adrenaliną i noradrenaliną. Inne hormony wytwarzane przez nadnercza pomagają regulować równowagę płynów i elektrolitów w organizmie. Zwapnienie nadnerczy nie jest wykrywalne w badaniu fizykalnym, ale można je wykryć na zdjęciu rentgenowskim. Zwapnienie może uniemożliwić nadnerczom wytwarzanie wystarczającej ilości niezbędnych hormonów i może: wpływają na metabolizm, ciśnienie krwi, układ odpornościowy i inne procesy życiowe w Ciało.

Niemowlęta z chorobą Wolmana mogą doświadczać utraty wcześniej nabytych umiejętności potrzebnych do koordynacji mięśni i motoryki (regresja psychomotoryczna). Objawy choroby Wolmana często stopniowo się nasilają, prowadząc ostatecznie do groźnego zagrażające życiu powikłania w okresie niemowlęcym, w tym bardzo niski poziom krążących czerwonych krwinek (ciężki niedokrwistość), zaburzenia lub niewydolność wątroby (niewydolność wątroby), a także wyczerpanie fizyczne i silne osłabienie, często związane z przewlekłą chorobą charakteryzującą się utratą masy ciała i masy mięśniowej (kacheksja lub wyniszczenie).

Powoduje

Choroba Wolmana jest spowodowana mutacjami w genie lizosomalnej kwaśnej lipazy (gen LIPA). Gen LIPA Zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania enzymu lizosomalnej kwaśnej lipazy (LAL). Enzym ten jest niezbędny do rozkładu (metabolizmu) niektórych tłuszczów w organizmie, zwłaszcza cholesterolu (zwłaszcza estrów cholesterolu) oraz, w mniejszym stopniu, triglicerydów. Bez odpowiedniego poziomu tego enzymu tłuszcze te gromadzą się nienormalnie w różnych tkankach i narządach ciała i uszkadzają je. Mutacje genów LIPAktóre powodują chorobę Wolmana, prowadzą do braku produkcji enzymu LAL lub produkcji wadliwej nieaktywnej formy enzymu LAL.

Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba dziedziczy dwie kopie zmienionego genu dla tej samej cechy, po jednej od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba odziedziczy jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosiła chorobę, ale zwykle jest bezobjawowa. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania zmienionego genu i posiadania chorego dziecka wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem, podobnie jak rodzice, wynosi 50% z każdą ciążą. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalne geny od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Rodzice, którzy są bliskimi krewnymi (pokrewnymi) mają większe szanse niż rodzice niespokrewnieni rodzice, którzy mają ten sam nieprawidłowy gen, co zwiększa ryzyko posiadania dzieci z recesywnym zaburzeniem genetycznym.

Dotknięte populacje

Choroba Wolmana jest niezwykle rzadką chorobą, która w równym stopniu dotyka mężczyzn i kobiety. W literaturze medycznej opisano ponad 50 przypadków. Jednak przypadki choroby mogą pozostać niezdiagnozowane lub błędnie zdiagnozowane, co utrudnia określenie rzeczywistej częstości występowania choroby w populacji ogólnej. Choroba Wolmana nosi imię jednego z lekarzy, który jako pierwszy zidentyfikował tę chorobę w literaturze medycznej w 1956 roku.

Choroby o podobnych objawach

Objawy następujących stanów mogą być podobne do objawów choroby Wolmana. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej.

• Choroba spichrzania estrów cholesterolu (BNEC) jest rodzajem niedoboru lizosomalnej kwaśnej lipazy (LACL); rzadka choroba genetyczna charakteryzująca się niedoborem enzymu LAL. Enzym ten jest niezbędny do hydrolizy triglicerydów i estrów cholesterolu w lizosomach. Niedobór enzymu LAL powoduje akumulację niektórych substancji tłuszczowych (mukolipidów) i pewnego kompleksu węglowodany (mukopolisacharydy) w komórkach wielu tkanek ciała, potencjalnie powodując wiele objawów. Powoduje to nieprawidłowe powiększenie wątroby (hepatomegalia) z powodu stłuszczenia i zwłóknienia wątroby, które może prowadzić do mikroguzków marskość wątroby. U niektórych pacjentów BNEC można zdiagnozować dopiero w wieku dorosłym. Choroba spichrzania estrów cholesterolu jest spowodowana mutacjami w genie lizosomalnej kwaśnej lipazy (LIPA) i jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.
• choroba Niemanna-Picka (BNP) to grupa rzadkich dziedzicznych zaburzeń metabolizmu tłuszczów. Zidentyfikowano co najmniej pięć typów choroby Niemanna-Picka (typy A, B, C, D i E). Objawy typu A i B wynikają z niedoboru enzymu kwaśnej sfingomielinazy, który jest wymagany rozkładać sfingomielinę, substancję tłuszczową znajdującą się głównie w mózgu i nerwach system. Ten niedobór powoduje nieprawidłową akumulację nadmiernych ilości sfingomieliny w wielu narządach ciała, takich jak: wątroba, śledziona i mózg. Objawy BNP typu C wynikają z upośledzenia ruchu dużych cząsteczek w komórkach, co skutkuje: nagromadzenie nadmiernej ilości cholesterolu i innych lipidów (glikosfingolipidów) w tkankach w całym tekście ciało. Zaburzenie metaboliczne typu C może prowadzić do wtórnego zmniejszenia aktywności kwaśnej sfingomielinazy w niektórych komórkach. Objawy wspólne dla wszystkich typów BNP obejmują żółte przebarwienia skóry, oczu i/lub błon śluzowych (żółtaczka), postępujące utrata zdolności motorycznych, trudności w karmieniu, trudności w uczeniu się i nienormalnie powiększona wątroba i/lub śledziona (hepatosplenomegalia). Różne typy BNP są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.
• Zespół Chanarina-Dorfmana - rzadkie zaburzenie genetyczne metabolizmu tłuszczów (lipidów). Charakteryzuje się łuszczeniem skóry (ichtioza), zwyrodnieniem mięśni (miopatia) oraz nieprawidłowymi białymi krwinkami z małymi przestrzeniami (wakuolami) wypełnionymi tłuszczem (lipidy). Mogą wystąpić dodatkowe objawy, w tym utrata słuchu, zaburzenia widzenia, powiększenie wątroby (hepatomegalia) oraz stan, w którym tłuszcz gromadzi się w wątrobie (stłuszczenie wątroby lub „stłuszczenie” naciekania wątroby). W niektórych przypadkach może wystąpić pogorszenie funkcji poznawczych. Zespół Chanarina-Dorfmana jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.

Istnieje kilka rodzajów zaburzeń metabolicznych, w których dochodzi do wtórnej akumulacji niektórych tłuszczów (trójglicerydów) w organizmie. Zaburzenia te obejmują galaktozemia, nietolerancja fruktozy i specyficzne zaburzenia metabolizmu aminokwasów.

Diagnostyka

Rozpoznanie choroby Wolmana można podejrzewać u noworodków na podstawie wykrycia charakterystycznych objawów, takich jak nieprawidłowo powiększona wątroba i problemy żołądkowo-jelitowe. Rozpoznanie można potwierdzić na podstawie dokładnej oceny klinicznej, szczegółowego wywiadu pacjenta (w tym wywiadu rodzinnego) oraz specjalnego testy wykrywające brak lub niewystarczającą aktywność enzymu lizosomalnej kwaśnej lipazy (LAL) w niektórych komórkach i tkankach organizm. Dostępne są również molekularne testy genetyczne pod kątem mutacji genów LIPA.

Zabiegi standardowe

W grudniu 2015 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Kanumu (sebelipaza alfa) jako pierwszy lek u pacjentów z niedoborem lizosomalnej kwaśnej lipazy (DLKL).

Inne terapie mają na celu zajęcie się konkretnymi objawami, których doświadcza każda osoba. Leczenie może wymagać skoordynowanych wysiłków zespołu specjalistów. Prawidłowe odżywianie można utrzymać dożylnie. Jeśli nadnercza nie działają prawidłowo, leki mogą być stosowane w celu zastąpienia hormonów normalnie wytwarzanych przez te gruczoły.

Leczenie pacjentów z chorobą Wolmana może wymagać podejścia zespołowego, które może obejmować specjalne wsparcie społeczne i inne usługi medyczne. Poradnictwo genetyczne zalecane jest pacjentom i ich rodzinom.

Prognoza

W przypadku braku radykalnej terapii niewiele dzieci dożywa pierwszego roku życia. Enzymatyczna terapia zastępcza, jeśli zostanie rozpoczęta wcześnie, może przedłużyć przeżycie, ale jej długoterminowe konsekwencje pozostają nieznane.