Choroba Battena: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest choroba Battena?

Choroba Battena To ogólna nazwa szerokiej klasy rzadkich, śmiertelnych dziedzicznych chorób układu nerwowego, znanych również jako ceroidolipofuscynoza neuronalna (NCL). W tych chorobach defekt w określonym genie wywołuje kaskadę problemów, które zakłócają zdolność komórki do przetwarzania niektórych cząsteczek. Choroba ma kilka postaci, które mają te same cechy i objawy, ale różnią się nasileniem i wiekiem, w którym zaczynają się pojawiać objawy. Każda forma jest spowodowana mutacją w genie. Chociaż „choroba Battena” pierwotnie odnosiła się do młodzieńczych NCL, termin choroba Battena jest coraz częściej używany do opisu wszystkich postaci NCL.

Większość postaci choroby Battena / NCL zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie. Dzieci z tym zaburzeniem często wyglądają na zdrowe i rozwijają się normalnie, zanim pojawią się objawy. Dzieci z postacią niemowlęcą lub późnodziecięcą zwykle wykazują objawy wcześniej niż w wieku 1 roku. Typowe objawy większości postaci obejmują utratę wzroku, drgawki, opóźnienie i możliwą utratę wcześniej nabytych umiejętności.

demencja i nieprawidłowe ruchy. W miarę postępu choroby u dzieci może wystąpić jeden lub więcej objawów, w tym zmiany osobowości i zachowania, niezdarność, trudności w uczeniu się, słaba koncentracja, splątanie, lęk, trudności w zasypianiu, mimowolne i powolne ruch. Z biegiem czasu dotknięte chorobą dzieci mogą cierpieć z powodu nasilenia napadów padaczkowych i postępującej utraty języka, mowy, zdolności intelektualnych (demencja) i zdolności motorycznych. W rezultacie dzieci z chorobą Battena stają się ślepe, przykute do wózka inwalidzkiego, przykute do łóżka, niezdolne do komunikacji i tracą wszystkie funkcje poznawcze. Ceroidolipofuscynoza neuronalna jest nieuleczalna, ale jedna z postaci (choroba NCL2) została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Sekcja „Leczenie”).

Dzieci ze wszystkimi postaciami choroby Battena mają znacznie krótszą oczekiwaną długość życia. Generalnie zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci zależy od postaci choroby i wieku dziecka w momencie zachorowania. Dzieci z chorobą Battena u niemowląt umierają przedwcześnie, często we wczesnym dzieciństwie, podczas gdy dzieci z bardziej zaawansowanymi postaciami mogą dożyć wieku dojrzewania i 30 lat. Jeśli choroba rozwija się w wieku dorosłym, objawy są zwykle łagodniejsze i mogą nie wpływać na długość życia.

Powoduje

Choroba Battena jest dziedzicznym zaburzeniem genetycznym, które wydaje się wpływać na funkcję maleńkich ciałek wewnątrz komórek zwanych lizosomami. Lizosomy są „koszem na śmieci” komórki i regularnie rozkładają odpady, białka i naturalnie występujące związki tłuszczowe zwane lipidami, na mniejsze składniki, które można wyrzucić z komórki lub recykling. Lipidy obejmują kwasy tłuszczowe, oleje, woski i sterole. W chorobie Battena / NCL zmutowane geny nie wytwarzają wymaganej ilości białek ważnych dla funkcji lizosomów. Każdy gen (reprezentujący formę choroby) dostarcza informacji o konkretnym białku, które z kolei jest wadliwe i nie jest produkowane. Białka te są niezbędne do skutecznego funkcjonowania komórek mózgowych (neuronów) i innych komórek. Brak funkcjonalnego białka powoduje nieprawidłową akumulację „śmieciowego” materiału w lizosomach, a także nieprawidłowe nagromadzenie pozostałości zwanej lipofuscyną, która występuje naturalnie jako część degradacji lizosomalnej lipidy. Nie wiadomo, czy sama lipofuscyna jest toksyczna, czy też jej nagromadzenie jest markerem upośledzenia funkcji lizosomów.

Dziedzictwo

Ludzie zwykle mają w swoich komórkach dwie kopie tego samego genu, jedną od ojca i jedną od matki. Oznacza to, że w niektórych przypadkach komórki mają system „zapasowy”, jeśli do prawidłowego działania komórki wymagana jest tylko jedna kopia. Choroba Battena występuje, gdy obie kopie (po jednej od każdego rodzica) określonego genu choroby są uszkodzone. Nazywa się to zaburzeniem autosomalnym recesywnym. Osoby, które mają tylko jedną wadliwą kopię (nośnik), nie rozwijają objawów i zwykle nie są świadome stanu swojego nosiciela. Rzadkim wyjątkiem mogą być osoby dorosłe z NCL (patrz. poniżej).

Jeśli oboje rodzice są nosicielami tego samego wadliwego genu, który powoduje NCL, prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z tą chorobą wynosi 1 do 4 podczas każdej ciąży. Jednocześnie podczas każdej ciąży istnieje 50-procentowe prawdopodobieństwo, że dziecko odziedziczy tylko jedną kopię. wadliwy gen, który sprawi, że dziecko będzie „nosicielem” tak jak rodzic, ponieważ normalna kopia zostanie odziedziczona po drugim rodzic. Nosiciele najczęściej nie cierpią na tę chorobę, ale mogą przekazać nieprawidłowy gen swoim dzieciom w taki sam sposób, w jaki odziedziczyli go po rodzicach. Wreszcie, szansa, że ​​dziecko odziedziczy dwa całkowicie normalne geny, wynosi 1 do 4.

Zagrożone jakąkolwiek formą choroby Battena są dzieci, których rodzice cierpią na chorobę Battena, oraz dzieci rodziców którzy są nosicielami genu NCL, który powoduje chorobę, ale nie cierpią na poważną chorobę, jeśli w ogóle nie chorują cierpieć.

U dorosłych choroba NCL / Kufa B może być dziedziczona jako zaburzenie autosomalne recesywne lub, rzadziej, jako zaburzenie autosomalne dominujące. W dziedziczeniu autosomalnym dominującym choroba rozwija się u każdego, kto odziedziczy wadliwy gen powodujący chorobę, nawet jeśli odziedziczył normalną kopię.

Jak klasyfikuje się formy choroby Battena i NCL?

Choroby NCL klasyfikuje się według genu wywołującego chorobę, chociaż czasami opisuje się je wiekiem dziecka w momencie wystąpienia objawów. Każdy gen nazywa się CLN (z angielskiego. ceroid lipofuscynoza, neuronalna) i ma oznaczenie liczbowe jako podtyp. Ze względu na różne mutacje genów oznaki i objawy różnią się pod względem nasilenia i postępu w różnym tempie. Zaburzenia zwykle obejmują kombinację utraty wzroku, epilepsji i demencji. Niektóre formy NCL:

- Choroba CLN1, wczesna faza.

Gen CLN1, znajdujący się na chromosomie 1, kontroluje produkcję enzymu zwanego palmitoilową tiosterazą białkową 1 (PPT1). (Chromosom to nitkowata struktura, która zawiera wszystkie niezbędne informacje genetyczne i znajduje się w jądrze większości ludzkich komórek.) Niedobór białka PPT1 lub słaba wydajność prowadzi do nieprawidłowej akumulacji lipidów i białek. W klasycznej postaci dziecięcej objawy pojawiają się przed ukończeniem 1 roku życia i szybko postępują. Umiejętności rozwojowe, takie jak stanie, chodzenie i mówienie, nie są osiągane lub są stopniowo tracone. Dzieci często mają napady padaczkowe w wieku 2 lat i ostatecznie tracą wzrok. W wieku 3 lat niemowlęta mogą stać się całkowicie zależne od swoich opiekunów, a niektóre mogą potrzebować do karmienia rurki. Większość pacjentów umiera we wczesnym i średnim dzieciństwie.

- choroba CLN1, młodzieńczy początek.

U niektórych dzieci z nieprawidłowościami CLN1 choroba rozwija się po okresie niemowlęcym — około 5-6 roku życia — i choroba postępuje wolniej. Chore dzieci mogą dożyć wieku dojrzewania. Inni mogą nie wykazywać objawów do wieku dojrzewania, a pacjenci mogą przeżyć do dorosłości.

- choroba CLN2, późny początek wczesnodziecięcy.

Gen CLN2, znajdujący się na chromosomie 11, wytwarza enzym zwany peptydazą tripeptydylową 1, który rozkłada białka. Enzym nie jest wystarczająco aktywny w chorobie CLN2. Opóźnienie rozwojowe zaczyna się w wieku około 2 lat. Dzieci rozwijają drgawki i stopniowo tracą zdolność chodzenia i mówienia. Krótkie, mimowolne drgania mięśnia lub grupy mięśni (tzw. drgania miokloniczne) zwykle zaczynają się między 4 a 5 rokiem życia. W wieku 6 lat większość niemowląt jest całkowicie zależna od swoich opiekunów i wiele z nich wymaga karmienia przez sondę. Większość dzieci z chorobą CLN2 umiera między 6 a 12 rokiem życia.

- choroba CLN2, późny początek.

U niektórych dzieci z nieprawidłowościami CLN2 choroba rozwija się później w dzieciństwie — w wieku około 6 lub 7 lat — i choroba postępuje wolniej. Z późniejszą manifestacją choroby CLN2, utrata koordynacji (ataksja) może być pierwszym objawem. Chore dzieci mogą dożyć wieku dojrzewania.

- choroba CLN3, początek młodzieńczy (wiek 4-7 lat).

Choroba jest spowodowana mutacją w CLN3 gen znaleziony na chromosomie 16. Gen kontroluje produkcję białka zwanego bateniną, które znajduje się w błonach komórkowych. Większość dzieci z chorobą CLN3 nie ma części genu, co z kolei powoduje niezdolność do wytwarzania białka. Szybko postępująca utrata wzroku zaczyna się między 4 a 7 rokiem życia. U dzieci pojawiają się problemy z nauką i zachowaniem, a także powolny spadek funkcji poznawczych (demencja), a następnie napady padaczkowe zaczynają się około 10 roku życia. W okresie dojrzewania dzieci z chorobą CLN3 rozwijają powolne ruchy, sztywność i utratę równowagi (zwaną również parkinsonizmem). Pacjenci mają trudności z mową i językiem. Z wiekiem dzieci i młodzież stają się coraz bardziej zależne od swoich opiekunów. Większość dzieci z mutacją CLN3 umrzeć w wieku 15-30 lat.

- choroba CLN4, początek u dorosłych.

Znana również jako choroba Kufs typu B, ta bardzo rzadka postać zwykle zaczyna się we wczesnej dorosłości (zwykle około 30 roku życia) i powoduje problemy z poruszaniem się i wczesną demencję. Objawy postępują powoli, a choroba CLN4 nie powoduje ślepoty. Zaburzenie spowodowane jest mutacjami w genie DNAJC5 na chromosomie 20. Wiek śmierci jest różny wśród dotkniętych chorobą osób.

- Choroba CLN5, odmiana o późnym początku wczesnodziecięcym.

Choroba ta jest spowodowana problemami z białkiem lizosomalnym zwanym CLN5, którego funkcja jest nieznana. Gen CLN5 znajduje się na chromosomie 13. W pierwszych latach życia dzieci rozwijają się normalnie, zanim zaczną tracić umiejętności i rozwijać problemy behawioralne. Napady padaczkowe i drgania miokloniczne zwykle zaczynają się między 6 a 13 rokiem życia. Wizja pogarsza się i ostatecznie zostaje utracona. Dzieci mają problemy z nauką, koncentracją i pamięcią. Niektórzy mogą potrzebować rurki do karmienia. Większość dzieci z mutacjami CLN5 żyć do późnego dzieciństwa lub dorastania.

- choroba CLN6, wariant późnego początku wczesnodziecięcego.

Gen CLN6, zlokalizowany na chromosomie 15, kontroluje produkcję białka CLN6, zwanego także linkliną. Białko znajduje się w błonach komórkowych (głównie w strukturze zwanej retikulum endoplazmatycznym). Jego funkcja jest niezdefiniowana. Objawy u dzieci są różne, ale zwykle pojawiają się po kilku pierwszych latach życia i obejmują opóźnienia rozwojowe, zmiany w zachowaniu oraz padaczka. Z czasem dzieci tracą umiejętności chodzenia, zabawy i mówienia. Rozwijają również drgania miokloniczne, problemy ze snem i utratę wzroku. Większość dzieci z mutacją CNL6 umiera w późnym dzieciństwie lub we wczesnym okresie dojrzewania.

- Choroba CLN6, początek w wieku dorosłym.

Znana również jako choroba Kufs typu A, ta forma choroby CLN6 wykazuje objawy we wczesnej dorosłości, w tym padaczkę, niepełnosprawność kontrolować mięśnie ramion i nóg (co skutkuje brakiem równowagi lub koordynacji lub problemami z chodzeniem) oraz powolnym, ale postępującym spadkiem Funkcje poznawcze.

- ChorobaCLN7, wariant późnego początku u niemowląt.

Ta choroba jest spowodowana mutacjami w genie CLN7znajduje się na chromosomie 4, który wytwarza białko MFSD8, członek rodziny białek zwanych superrodzina kluczowych facylitatorów. Ta nadrodzina bierze udział w transporcie substancji przez błony komórkowe. Jak w przypadku wszystkich postaci choroby Battena, defekt genu powoduje niewystarczającą produkcję białka. Opóźnienia rozwojowe zaczynają się po kilku latach u normalnie rozwijającego się dziecka. Dzieci zwykle rozwijają epilepsję w wieku od 3 do 7 lat, wraz z problemami ze snem i drganiami mioklonicznymi. Wraz z postępem choroby dzieci zaczynają tracić zdolność chodzenia, zabawy i mówienia, z szybkim postępem objawów obserwowanym między 9 a 11 rokiem życia. Większość dzieci z tym zaburzeniem dożywa późnego dzieciństwa lub dorastania.

- Choroba CLN8 z padaczką i postępującym upośledzeniem umysłowym (EIPPD).

CLN8 gen powoduje epilepsję z postępującym pogorszeniem funkcji umysłowych. Gen zlokalizowany na chromosomie 8 koduje białko, zwane także CLN8, które znajduje się w: błony komórkowe - głównie w retikulum endoplazmatycznym (część mechanizmu usuwania śmieci) komórki). Funkcja białka nie została ustalona. Objawy zaczynają pojawiać się między 5 a 10 rokiem życia i obejmują epilepsję, pogorszenie funkcji poznawczych i zmiany behawioralne. Po okresie dojrzewania napady zwykle stają się bardzo sporadyczne. Niektórzy ludzie doświadczają utraty mowy. Pacjenci mogą dożyć dorosłości. Bardzo rzadka postać choroby jest czasami określana jako zespół padaczki północnej, ponieważ występuje w niektórych rodzinach w tym samym regionie Finlandii.

- choroba CLN8, wariant o późnym początku.

Dzieci w wieku od 2 do 7 lat rozwijają objawy, które obejmują utratę wzroku, problemy poznawcze, brak równowagi, drżenie miokloniczne i zmiany zachowania. Dzieci do 10. roku życia rozwijają padaczkę oporną na leczenie i wyraźną utratę zdolności poznawczych. Wiele dzieci traci zdolność samodzielnego chodzenia lub stania. Oczekiwana długość życia jest nieznana; część dzieci dotrwała do drugiej dekady życia.

- Choroba CLN10.

Jest to bardzo rzadka choroba spowodowana mutacją w genie CTSDznajduje się na chromosomie 11, który wytwarza białko znane jako katepsyna D. Katepsyna D jest enzymem rozkładającym inne białka w lizosomie. Choroba zwykle zaczyna się wkrótce po urodzeniu, chociaż może pojawić się później w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Niektóre dzieci mają małogłowie, nienormalnie małą głowę ze zmniejszonym rozmiarem mózgu.

• W przypadku napadów wrodzonych napady mogą wystąpić przed urodzeniem, ale trudno je odróżnić od normalnych ruchów dziecka. Po urodzeniu niemowlęta mogą mieć napady padaczkowe, które nie reagują na leczenie, problemy z oddychaniem, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej oraz obturacyjny bezdech senny. Dziecko może umrzeć wkrótce po urodzeniu lub w pierwszych tygodniach życia.
• Późnodziecięca postać choroby charakteryzuje się późniejszym wystąpieniem objawów i wolniejszym postępem choroby. Wraz z wiekiem dzieci rozwijają napady padaczkowe i postępujące problemy z widzeniem, równowagą i umiejętnościami intelektualnymi. Pacjenci mogą mieć również problemy z koordynacją ruchów mięśni oraz problemy z chodzeniem (ataksja), a także bardzo sztywne mięśnie (spastyczność). Dzieci z tą chorobą często umierają we wczesnym dzieciństwie.

Epidemiologia

Nie wiadomo, ile osób cierpi na chorobę Battena, ale według niektórych szacunków częstość występowania w niektórych populacjach sięga 1 na 12 500. Przewoźnikami może być wiele innych osób (zob. poniżej) wadliwy gen, który może powodować dowolną chorobę Battena. Chociaż choroba Battena jest rzadka, jej warianty o początku w dzieciństwie są najczęstszymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi wieku dziecięcego. Czasami choroba Battena występuje u więcej niż jednej osoby w rodzinach z wadliwymi genami.

Diagnostyka

Po wywiadzie indywidualnym i rodzinnym oraz badaniu neurologicznym, kilka testów może być użytych do zdiagnozowania choroby Battena i innej ceroidolipofuscynozy neuronalnej. Obecnie większość diagnoz choroby Battena stawia się za pomocą testów genetycznych. Możliwe testy diagnostyczne obejmują:

• Analiza DNA / testy genetyczne może potwierdzić obecność zmutowanego genu, który powoduje neuronalną lipofuscynozę ceroidalną, a także może być stosowany do prenatalnej (przed urodzeniem) diagnozy tej choroby. Coraz częściej geny NCL są włączane do dostępnych na rynku paneli genetycznych padaczki, które jednocześnie testują wiele genów.
• Pomiar aktywności enzymatycznej może służyć do potwierdzenia lub wykluczenia chorób CLN1 i CLN2.
• Badania krwi lub moczu potrafi zidentyfikować nieprawidłowości, które mogą wskazywać na chorobę Battena. Na przykład u wielu osób z NCL w moczu stwierdza się podwyższony poziom substancji chemicznej zwanej dolicholem, a obecność Nieprawidłowe białe krwinki zawierające dziury lub ubytki, zwane limfocytami zwakuolizowanymi, są wspólne dla niektórych mutacji choroby.
• Próbki skóry lub tkanek mogą wykazywać charakterystyczne kształty utworzone przez nagromadzenie lipofuscyny - niektóre wyglądają jak półksiężyce, a inne jak odciski palców pod specjalnym mikroskopem. Lipofuscyny również zmieniają kolor na zielonkawo-żółty, gdy są oglądane pod mikroskopem w świetle ultrafioletowym.
• Elektroencefalogram (EEG) monitoruje aktywność mózgu za pomocą elektrod umieszczanych na skórze głowy. Wzorce aktywności elektrycznej mózgu sugerują, że pacjent cierpi na epilepsję, a niektóre wzorce wraz z wynikami badań i historią choroby mogą silnie wskazywać na konkretny rodzaj choroby Listwa.
• Elektryczne badania oczu, które obejmują reakcje wywołane wzrokowo (które mierzą aktywność elektryczną mózgu generowaną przez wzrok) oraz elektroretinogram (stosowany do wykrywania nieprawidłowości siatkówki) może ujawnić różne problemy z oczami związane z kilka NTSL. Zielono-żółty kolor lipofuscyny można czasem określić, badając tył oka. Są teraz mniej powszechne, ponieważ większość diagnoz można postawić za pomocą testów DNA.
• Diagnostyka obrazowa zastosowanie tomografii komputerowej (CT) i obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) może pomóc lekarzom znaleźć zmiany w wyglądzie mózgu.

Zabiegi standardowe

Nie jest znane żadne specyficzne leczenie, które odwróciłoby objawy jakiejkolwiek postaci choroby Battena. W 2017 roku FDA zatwierdziła enzymatyczną terapię zastępczą w leczeniu: choroba CLN2 (niedobór TTP1) zwana cerliponazą alfa (Brineira®), która, jak wykazano, spowalnia lub zatrzymuje progresję objawy. Nie ma leczenia, które mogłoby spowolnić lub zatrzymać postęp choroby w przypadku innej ceroidolipofuscynozy neuronalnej.

Napady padaczkowe można czasami zmniejszyć lub kontrolować za pomocą leków przeciwpadaczkowych. Dostępne są inne leki na lęk. depresja, parkinsonizm (sztywność i trudności w chodzeniu/wykonywaniu zadań) oraz spastyczność (sztywność mięśni). Dodatkowe problemy medyczne można odpowiednio leczyć w miarę ich pojawiania się. Terapia fizyczna i zajęciowa może pomóc pacjentom z chorobą Battena zachować produktywność tak długo, jak to możliwe. Grupy wsparcia mogą pomóc chorym dzieciom, dorosłym i rodzinom dzielić wspólne problemy i obawy oraz radzić sobie z poważnymi objawami.

Prognoza (ilu pacjentów żyje)

Z biegiem czasu chore dzieci tracą wzrok, cierpią z powodu upośledzenia umysłowego, nasilających się napadów padaczkowych i postępującej utraty zdolności motorycznych. W rezultacie pacjenci z chorobą Battena są przykuci do łóżka, wymagają całodobowej opieki i umierają przedwcześnie. Tempo rozwoju objawów i czas trwania choroby zależą od wystąpienia objawów (klasyczne formy Battena).

FORMA	WIEK POCZĄTKU	KONIEC ŻYCIA
Infantylny	6 miesięcy do 2 lat	Połowa dzieciństwa
Późno infantylny	2 do 4 lat	8 do 10 lat
Nieletni	5 do 10 lat	Od późnego okresu dojrzewania do wczesnych lat 20.
Dorosły	25 do 43 lat	Normalna żywotność