Alkaptonuria: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest alkaptonuria?

Alkaptonuria Jest jednym z rzadkich autosomalnych recesywnych zaburzeń genetycznych, które powstają w wyniku niedoboru 1,2-dioksygenazy homogentyzatu (pol. 1,2-dioksygenaza homogentyzatu [HGD]). Gen HGD ulega ekspresji w wątrobie, nerkach, prostacie, jelicie cienkim i okrężnicy. Enzym ten odgrywa rolę w metabolizmie tyrozyny, która przekształca kwas homogentyzynowy w jabłczan i acetooctan. W przypadku braku HGD kwas homogentyzynowy, wytwarzany w nadmiarze przez wątrobę, utlenia się do ochronotycznego polimeru pigmentowego. Nagromadzenie tego pigmentu w różnych tkankach prowadzi do choroby ogólnoustrojowej. Ten proces nazywa się ochronozą.

Oznaki i objawy

Alkaptonuria jest chorobą genetyczną i pacjenci mają ciemny mocz po urodzeniu. Jednak do czasu dorosłości dodatkowe objawy zwykle nie pojawiają się. Objawy postępują powoli. Mocz pacjentów z alkaptonurią może być nienormalnie ciemny lub może stać się czarny przy dłuższej ekspozycji na powietrze. Ponieważ jednak zmiana ta często trwa kilka godzin, często pozostaje niezauważona. W okresie niemowlęcym pieluchy mogą być farbowane na czarno (ze względu na kontakt moczu z powietrzem), chociaż zjawisko to jest często pomijane lub ignorowane.

Pierwsze zauważalne oznaki i objawy alkaptonurii zwykle pojawiają się dopiero około 30 roku życia i są związane z przewlekłym gromadzeniem się kwasu homogentyzynowego w tkance łącznej, zwłaszcza w chrząstce. Pacjenci rozwijają stan zwany ochronozą, w którym tkanka łączna, taka jak chrząstka, zmienia kolor na niebieski, szary lub czarny z powodu przewlekłego gromadzenia się kwasu homogentyzynowego. U wielu osób chrząstka ucha może stać się pogrubiona, nieregularna i zmieni kolor na niebieski, szary lub czarny. W końcu to przebarwienie może pojawić się na skórze pokrywającej chrząstkę. W wielu przypadkach przebarwione są również białka oczu (twardówka). Jednak ta pigmentacja nie zakłóca widzenia.

Oprócz chrząstki kwas homogentyzynowy gromadzi się w innych tkankach łącznych, w tym w ścięgnach, więzadłach, a nawet kościach. Z biegiem czasu zaatakowana tkanka staje się przebarwiona, krucha i słaba. Ludzie mogą rozwinąć nieprawidłowości dotyczące ścięgien, w tym pogrubienie ścięgna Achillesa i zapalenie ścięgna (zapalenie ścięgna). Dotknięte ścięgna i więzadła mogą być szczególnie podatne na zerwanie. Z biegiem czasu przebarwienia ścięgien mogą stać się zauważalne na pokrywającej je skórze.

Długotrwała alkaptonuria prowadzi do przewlekłego bólu i zapalenia stawów (artretyzm), zwłaszcza kręgosłupa i dużych stawów (artropatia chroniotyczna). Zapalenie stawów może być ciężkie i powodujące niepełnosprawność. Ból krzyża i sztywność są częstymi objawami i czasami pojawiają się przed 30 rokiem życia. Dyski między kręgami spłaszczają się i zwapniają. W końcu kręgi lub inne kości mogą się zagoić, powodując sztywność lub sztywność dotkniętych stawów (ankyloza). Uraz kręgosłupa może prowadzić do nieprawidłowego skrzywienia kręgosłupa na zewnątrz, powodując jego garbienie się (kifoza) i utrata wzrostu. Często dotyczy to również bioder, kolan i ramion. Ruchomość stawów jest zwykle zmniejszona, aw dotkniętych stawach gromadzi się płyn (wysięk). Patologie stawów postępują i mogą z czasem wymagać wymiany stawu.

Rzadziej w przypadku alkaptonurii mogą wystąpić dodatkowe objawy. Chociaż objawy te są mniej powszechne niż główne objawy alkaptonurii, są one częstsze niż można by się spodziewać w populacji ogólnej. Objawy te obejmują kamienie w nerkachktóre rozwijają się u 50 procent pacjentów w wieku powyżej 64 lat. Mężczyźni z alkaptonurii mogą również rozwijać kamienie prostaty. Przechodzenie przez te czarne kamienie może być niezwykle bolesne.

Niektórzy ludzie mogą się rozwijać choroby serca z powodu gromadzenia się kwasu homogentyzynowego w zastawce aortalnej lub mitralnej. To przekrwienie powoduje pogrubienie zastawek i zwężenie (zwężenie) otworów zastawkowych. Czasami zwężenie jest tak poważne, że konieczna jest wymiana zastawki aortalnej. Zastawka aortalna łączy dolną lewą komorę (główną komorę pompującą) serca z aortą (główną tętnicą ciała). Zastawka mitralna znajduje się między lewą górną i lewą dolną komorą serca. U pacjentów może dojść do zwapnienia zastawek i (lub) odwrócenia przepływu krwi przez dotknięte zastawki (niedomykalność), co może prowadzić do zmniejszenia przepływu krwi w całym ciele. Może również wystąpić rozszerzenie (poszerzenie) aorty. W niektórych przypadkach może również wystąpić zwapnienie małych naczyń krwionośnych, które dostarczają krew i tlen do serca.

Alkaptonuria nie powoduje opóźnień rozwojowych ani zaburzeń poznawczych i nie wydaje się wpływać na długość życia. Może jednak rozwinąć się przewlekły ból i problemy z poruszaniem się.

Powoduje

1,2-dioksygenaza homogenizatu (HGD) ulega ekspresji w różnych tkankach organizmu, takich jak nerki, wątroba, jelito cienkie. HGD odgrywa ważną rolę w szlaku tyrozynowym, przekształcając kwas homogentyzynowy w acetooctan maleilu. HGD to białko oparte na 445 aminokwasach zmapowane na chromosomie 3q13.33. Mutacja w genie HGD prowadzi do niedoboru enzymu HGD, co prowadzi do akumulacji kwasu homogentyzynowego.

Mutacje te występują w określonych częściach egzonów. Normalny HGD składa się z sześciu podjednostek zwanych heksamerem, ułożonych w dwa trimery, z których każdy zawiera atom żelaza. Różne mutacje mogą wpływać na funkcję, strukturę lub rozpuszczalność HGD. W rzadkich przypadkach to zaburzenie genetyczne może być przenoszone w sposób autosomalny dominujący; w takich przypadkach prawdopodobnie odpowiedzialne są inne defekty w innych genach.

Epidemiologia

Alkaptonuria to rzadka choroba rozpowszechniona na całym świecie. Częstość występowania alkaptonurii na świecie wynosi 1 na 100 000-250 000 osób. Alkaptonuria dotyka jednakowo mężczyzn i kobiety, chociaż objawy mają tendencję do wcześniejszego rozwoju i nasilania się u mężczyzn.

Patofizjologia

Oksydaza kwasu homogenetyzowego bierze udział w metabolizmie tyrozyny i fenyloalaniny. Tyrozyna jest potrzebna głównie do pewnych funkcji, takich jak melanina, hormon i niektóre białka, ale większość z nich nie jest wykorzystywana i ostatecznie wytwarza acetooctan i jabłczan. W alkaptonurii homogentyzano-1,2-dioksygenaza (HGD) nie może tworzyć 4-maleloacetooctanu z kwasu homogentyzynowego; dlatego poziom kwasu homogentyzynowego we krwi wzrasta 100 razy niż normalnie, nawet jeśli nerki wydalają duże ilości. HGD jest przekształcany w kwas benzochinonooctowy, który wytwarza polimery pasujące do melaniny pigmentu skóry. Gromadzą się w kolagenie. Ten proces osadzania nazywa się ochronozą. Złogi pigmentu ochronotycznego wiążą się z tkankami łącznymi różnych narządów, co prowadzi do zniszczenia stawów, zastawek i błony wewnętrznej naczyń krwionośnych.

Patologiczne skutki ochronozy obejmują zapalenie stawów, zwiększoną częstość edukacji kamienie nerkowegruczoł krokowy, woreczek żółciowy, zerwanie mięśni, ścięgien i więzadeł.

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących chorób mogą być podobne do objawów alkaptonurii. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej.

ochronoza może również wystąpić jako odwracalny stan nabyty niezwiązany z alkaptonurią. W takich przypadkach ochronoza wynika z narażenia na działanie różnych substancji, w tym benzenu, fenolu i trinitrofenolu. U ludzi rozwinęła się również ochronoza po długotrwałym przyjmowaniu niektórych leków, w tym leku przeciwmalarycznego Atabrin®, środka rozjaśniającego skórę hydrochinonu czy antybiotyku minocykliny. Długotrwałe stosowanie opatrunków z kwasem karbolowym, które można stosować w leczeniu przewlekłych owrzodzeń skóry, może również powodować zmiany ochronotyczne skóry.

Objawy stawów i kręgosłupa związane z alkaptonurią mogą naśladować objawy związane z innymi schorzeniami, takimi jak: reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i choroba zwyrodnieniowa stawów.

Diagnostyka

Rozpoznanie alkaptonurii stawia się po rozpoznaniu charakterystycznych objawów, szczegółowej historii pacjenta, dokładnej ocenie klinicznej i różnych specjalistycznych badaniach. Stwierdzenie znacznie podwyższonego poziomu kwasu homogentyzynowego w moczu wskazuje na alkaptonurię. Chorobę należy podejrzewać u osób z ciemnym moczem. Ponieważ jednak niektóre osoby z alkaptonurią nie mają ciemnego moczu, wskazane może być wykluczenie choroby u wszystkich osób z chorobą zwyrodnieniową stawów, zwłaszcza tych, u których objawy pojawiają się wcześnie.

- Analizy i wizualizacje.

Zwiększoną ilość kwasu homogentyzynowego w moczu można wykryć metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas. W celu określenia obecności i rozległości zajęcia stawów i kręgosłupa lub zastawki aortalnej lub mitralnej można zastosować różne techniki obrazowania.

Molekularne testy genetyczne, które mogą wykryć mutacje w genie HGDdostępne na zasadzie klinicznej. Jednak to badanie nie jest wymagane do potwierdzenia diagnozy.

Echokardiografia może być zalecana dla osób powyżej 40 roku życia w celu zidentyfikowania potencjalnego serca powikłania takie jak powiększenie aorty, zwapnienie lub niedomykalność aorty lub mitralnej zawory. W echokardiografii fale dźwiękowe odbijają się od serca (echo), umożliwiając lekarzom badanie czynności i ruchu serca.

Tomografia komputerowa (CT) może być zalecana w celu wykrycia zwapnienia tętnic wieńcowych.

Leczenie

Leczenie alkaptonurii jest ukierunkowane na konkretne objawy, które ma każda osoba. Pacjenci z alkaptonurią często otrzymują leki przeciwzapalne w celu leczenia bólu stawów. W ciężkich przypadkach mogą być zalecane silniejsze leki. Leczenie bólu jest dostosowane do indywidualnego przypadku każdej osoby i wymaga długoterminowej obserwacji i dostosowania.

Niektóre osoby z alkaptonurią mogą skorzystać z fizjoterapii i terapii zajęciowej, aby pomóc utrzymać siłę i elastyczność mięśni i stawów. Poradnictwo genetyczne może być korzystne dla osób dotkniętych chorobą i ich rodzin.

Niektóre z alkaptonurii wymagają operacji. Około połowa pacjentów z alkaptonurii będzie wymagała wymiany stawu biodrowego, kolanowego lub barkowego, często w wieku 50-60 lat. Rzadko zdarza się, aby ludzie wymagali operacji kręgosłupa, w tym fuzji i / lub usunięcia krążków. Konieczna może być również operacja wymiany zastawki aortalnej lub mitralnej. W niektórych przypadkach przewlekłe i bolesne kamienie nerkowe lub prostaty mogą wymagać operacji lub leczenia zapobiegawczego.

Ograniczenia dietetyczne są zwykle nieskuteczne. Wymagane jest ścisłe ograniczenie spożycia białka, które jest trudne do utrzymania przez długi czas. Ponadto długotrwałe poważne ograniczenie spożycia białka może wiązać się z powikłaniami.

U starszych dzieci i dorosłych wysokie dawki witaminy C były również stosowane w leczeniu alkaptonurii, ponieważ witamina C hamuje gromadzenie i odkładanie kwasu homogentyzynowego. Jednak długotrwałe stosowanie witaminy C ogólnie okazało się nieskuteczne i nie ma jednoznacznych badań klinicznych dotyczących jej skuteczności.

Należy unikać czynności, które powodują znaczne obciążenie fizyczne kręgosłupa i stawów, takich jak intensywne sporty lub ciężka praca fizyczna.

Prognoza

Choroba nie wpływa na długość życia. Ma jednak znaczący wpływ na jakość życia pacjenta; na przykład wielu pacjentów doświadczyło objawów, takich jak brak snu, ból i duszność. Funkcje te zaczynają się w czwartej dekadzie życia.

Komplikacje

• Zwapnienie chrząstki ucha;
• Zwapnienie dysków lędźwiowych;
• Ciężkie zapalenie stawów;
• zerwania ścięgien i więzadeł;
• zesztywnienie;
• Amyloidoza;
• Zapalenie zastawki aortalnej lub mitralnej.