Síndrome de Cockayne: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a Síndrome de Cockayne?

Síndrome de Cockayne (SK) é uma forma rara de nanismo. É uma doença hereditária, cujo diagnóstico depende da presença de três sinais (1) de crescimento atrofiado, ou seja, baixa estatura, (2) sensibilidade anormal à luz (fotossensibilidade) e (3) envelhecimento prematuro (progeria).

Na forma clássica da síndrome de Cockayne (SC tipo I), os sintomas progridem e geralmente aparecem após um ano. Uma forma precoce ou congênita da síndrome de Cockayne (SK tipo II) aparece no nascimento (congênita). Existe uma terceira forma, conhecida como Síndrome de Cockayne Tipo III (KS Tipo III), que aparece mais tarde no desenvolvimento da criança e geralmente é uma forma mais branda da doença. Quarta forma; atualmente denominado complexo xeroderma pigmentado/ Síndrome de Cockayne (complexo PC / SK), combina as características de ambos os transtornos.

sinais e sintomas

Os sintomas de todas as formas da síndrome de Cockayne são semelhantes. Os diferentes tipos de doença são determinados pela idade de início.

SK tipo I, a forma clássica, é caracterizada pelo aspecto normal do recém-nascido, os sintomas podem aparecer somente a partir do primeiro ano. Altura e peso, assim como outras medidas de altura e tamanho, estão no 5º percentil. Com o tempo, a visão, a audição e o funcionamento do sistema nervoso (central e periférico) se deterioram, o que pode levar a deficiências graves.

Poucos casos de congênita SK tipo IIque foram relatados são caracterizados por aparente falta de crescimento no nascimento e pouco ou nenhum desenvolvimento neurológico após o nascimento. Deficiência visual grave (catarata e outras anormalidades estruturais do olho) geralmente estão presentes no nascimento. Também ocorrem aberrações esqueléticas precoces. É provável que KS tipo II inclua alguns pacientes previamente diagnosticados com síndrome cerebro-oculofagocesquelética e síndrome de Pena-Shocker tipo II devido à identificação de um defeito comum gene nesses pacientes.

III tipo SK ainda mais raro e caracterizado por um crescimento principalmente normal e desenvolvimento mental nos primeiros anos, mas é interrompido pelo início tardio dos sintomas típicos da síndrome de Cockayne.

Complexo PK / SK é a forma mais rara e inclui sinais de ambas as doenças. Sardas disseminadas e cânceres de pele iniciais são típicos de xeroderma pigmentosa, enquanto baixa estatura, retardo mental e desenvolvimento sexual insuficiente são típicos de SK.

As principais características da síndrome de Cockayne incluem:

• crescimento normal retardado (nanismo) no final da infância;
• extrema sensibilidade à luz (fotossensibilidade);
• envelhecimento prematuro (progeróide).

A pele apresenta-se enrugada e envelhecida, principalmente na face, braços e pernas, devido à perda de gordura sob a pele (tecido adiposo subcutâneo). Crianças com essa condição podem ter aumento da pigmentação da pele.

Crianças com síndrome de Cockayne têm características físicas incomuns, incluindo:

• uma cabeça anormalmente pequena (microcefalia)
• nariz excepcionalmente fino
• Aparência encovada ou encovada no olho
• orelhas grandes deformadas
• protrusão da mandíbula (prognatismo).

Pode haver uma quantidade incomum de cárie dentária devido ao desalinhamento dos dentes. As pessoas afetadas geralmente têm braços e pernas excepcionalmente longos em proporção ao tamanho do corpo. As articulações também podem ser anormalmente grandes e permanecer em uma posição fixa (flexionada), e a coluna vertebral pode ser dobrada para fora quando vista de lado (cifose). Outras características da síndrome de Cockayne podem incluir diminuição da sudorese (hipoidrose), falta de lágrimas nos olhos e cabelos grisalhos prematuros.

Outros sintomas da síndrome de Cockayne podem incluir um tom de pele azul anormal (cianose) nas mãos e nos pés, que também podem estar frios ao toque. Os sintomas neurológicos podem incluir movimentos rítmicos e trêmulos (tremores), marcha instável (ataxia) e / ou incapacidade de coordenar os movimentos. As crianças afetadas podem apresentar vários graus de retardo mental, perda auditiva parcial e / ou perda progressiva das habilidades intelectuais previamente adquiridas.

Os sintomas da síndrome de Cockayne que afetam os olhos (sinais nos olhos) podem incluir:

• turvação progressiva do cristalino dos olhos (catarata);
• perda de visão devido ao esgotamento das fibras nervosas nos olhos (atrofia óptica);
• degeneração retiniana;
• pigmentação da retina.

Algumas pessoas com síndrome de Cockayne também podem ter pressão arterial anormalmente alta (hipertensão arterial), aumento do fígado (hepatomegalia) e / ou acúmulo prematuro de placas de gordura nas paredes das artérias ao redor do coração (doença aterosclerótica). Adultos com esse transtorno podem ser subdesenvolvidos sexualmente.

Causas (etiologia)

No nível molecular, a CS é causada por um defeito em um dos genes envolvidos no reparo normal do DNA que foi danificado pela luz ultravioleta. Esta é a defesa natural do corpo contra as queimaduras solares. A exposição ao componente ultravioleta da luz solar danifica o DNA, mas a célula não é mais capaz de reparar o DNA danificado à medida que se forma e se acumula na célula.

É provável, ou pelo menos suspeito, que alguns dos genes que causam CK também são estão envolvidos na síntese de proteínas, e que outros sinais de CS são o resultado da produção e acúmulo de proteínas anormais em uma jaula.

O gene responsável pela CK tipo I está mapeado no cromossomo 5 e é denominado ERCC8. O gene CK tipo II foi mapeado para o locus cromossômico 10q11 e é denominado ERCC6. Mutações em ERCC6 são responsáveis ​​por cerca de 75% dos casos, enquanto mutações em ERCC8 causam cerca de 25% dos casos.

A síndrome de Cockayne é herdada como um traço genético autossômico recessivo. Traços humanos, incluindo doenças genéticas clássicas, são determinados por dois genes, um do pai e outro da mãe. Os transtornos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda o mesmo gene anormal para uma característica de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela é portadora da doença, mas geralmente não apresenta sintomas. O risco de dois pais portadores transmitirem os dois genes defeituosos e, portanto, terem um filho doente é de 25% em cada gravidez. O risco de ter um filho portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. O risco de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica específica é de 25%.

Populações afetadas

A síndrome de Cockayne é muito rara e afeta homens e mulheres em números iguais. Não há sinais de etnia ou raça. A incidência de SK é inferior a 1 em 250.000 nascidos vivos. A partir de 1992 na literatura, foram relatados cerca de 140 casos de SK.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da Síndrome de Cockayne. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial:

• Síndrome de Hutchinson-Guildford (progeria) - uma doença muito rara da infância, caracterizada por envelhecimento prematuro, baixa estatura e características faciais incomuns. Os principais sintomas da doença estão associados ao processo de envelhecimento, incluindo cabelos grisalhos, pele enrugada, artrite e doenças cardíacas. Bebês recém-nascidos com síndrome de Hutchinson-Guildford têm peso normal ao nascer, mas ocorrem distúrbios profundos de crescimento durante o primeiro ano de vida. Por volta dos 10 anos de idade, a maioria das crianças com síndrome de Hutchinson-Guildford atinge uma altura média de três anos e tem muitos problemas de saúde quando adultos.
• Síndrome de Seckel (ou uma combinação de nanismo com "cabeça de pássaro") - uma doença genética rara caracterizada por crescimento insuficiente do feto e bebês, retardo mental e características faciais típicas. As características físicas incluem mandíbulas anormalmente pequenas (micrognatia) e cabeça (microcefalia), bem como uma face média protuberante e nariz em formato de bico. As orelhas são geralmente inseridas baixas e deformadas, e os olhos são excepcionalmente grandes. Curvatura anormal da coluna vertebral também pode estar presente (escoliose) e subdesenvolvimento dos órgãos genitais externos.
• Nanismo de Laron É uma doença genética rara caracterizada por baixa estatura, características faciais incomuns e níveis anormalmente elevados de hormônio do crescimento no sangue. Crianças com esse distúrbio produzem uma quantidade suficiente desse hormônio, mas seus corpos não podem usá-lo adequadamente devido à falta de receptores do hormônio do crescimento. Bebês com nanismo de Laron apresentam retardo de crescimento severo, atrasos no aparecimento dos dentes, altura desproporcional entre o topo da cabeça e as mandíbulas, nariz achatado largo e / ou profundo olhos fixos.

Métodos de diagnóstico

O diagnóstico é baseado na detecção de um defeito específico do TCR que pode ser identificado usando ensaio radioativo em cultura de fibroblastos, que mede a recuperação da síntese de RNA após Irradiação UV. Este teste de reparo de DNA é uma ferramenta crítica para o diagnóstico de SK. O teste de imagem especializado (MRI) pode demonstrar perda de gordura (desmielinização) em certas fibras nervosas do cérebro.

Tratamentos padrão

O tratamento para a síndrome de Cockayne é exclusivamente de suporte e sintomático e inclui fisioterapia, proteção solar, uso de aparelho auditivo e, frequentemente, alimentação por sonda ou gastrostomia.

Previsão

No KS tipo I, a morte ocorre antes do final da segunda década como resultado da degeneração neurológica progressiva. Pacientes com tipo II têm um prognóstico mais grave (em média vivem de 2 a 7 anos), enquanto pacientes com tipo III vivem na idade adulta, pois o tipo III prossegue com sintomas leves. Pessoas com síndrome de Cockayne tipo III vivem na idade adulta com uma expectativa de vida média de 40-50 anos.