Síndrome de Treacher-Collins: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a síndrome de Treacher-Collins?

Síndrome de Treacher Collins (abr. STK, disostose maxilofacial) É uma doença genética rara caracterizada por anomalias distintas na cabeça e na face. As anomalias craniofaciais tendem a causar subdesenvolvimento do complexo malar, maçãs do rosto, mandíbulas, palato e boca, o que pode levar a dificuldades respiratórias e alimentares. Além disso, os pacientes podem ter malformações dos olhos, incluindo orifícios inclinados para baixo entre a parte superior e pálpebras inferiores (fissuras palpebrais) e anormalidades nas estruturas do ouvido externo e médio, que podem levar à perda de audição.

Anormalidades cerebrais e comportamentais, como microcefalia e retardo psicomotor, às vezes também são observadas na síndrome. Os sintomas e sinais físicos específicos associados ao STK podem variar muito. Algumas pessoas podem ser afetadas de forma tão leve que sua condição pode não ser diagnosticada, enquanto outras podem desenvolver complicações graves e fatais.

Embora STK resulte principalmente de uma mudança (mutação) no gene TCOF1também está associado a mutações em genes POLR1B, POLR1C ou POLR1D. Quando TCOF1 e POLR1B o tipo de herança é autossômica dominante (um tipo de herança em que uma doença determinada geneticamente se manifesta se uma pessoa tem pelo menos um gene "defeituoso" correspondente, e esse gene não está contido nos cromossomos sexuais (X e Y)), enquanto POLR1C herdada de maneira autossômica recessiva (um tipo de herança em que uma doença determinada geneticamente se manifesta em ambos apenas se o gene "defeituoso" foi herdado de ambos os pais e não está contido no sexo (X e Y) cromossomos). Pelo contrário, uma mutação em um gene POLR1D, pode ser autossômica dominante ou autossômica recessiva.

A síndrome tem o nome de Edward-Treacher-Collins, um oftalmologista de Londres que descreveu o distúrbio pela primeira vez na literatura médica em 1900. STK também é conhecido como disostose maxilofacial ou síndrome de Treacher-Collins-Franceschetti.

sinais e sintomas

Os sintomas e a gravidade da síndrome de Treacher-Collins podem variar muito de uma pessoa para outra, mesmo entre membros da mesma família. Em algumas pessoas, os sintomas podem ser leves, outros podem ser gravemente prejudicados e complicações respiratórias potencialmente fatais. É importante observar que os indivíduos afetados não terão todos os sintomas discutidos a seguir.

As principais características do STC envolvem certos ossos da face, orelhas e tecidos moles ao redor dos olhos. Pessoas afetadas têm características faciais distintas e poderia potencialmente ter problemas de audição e visão. As anormalidades de STK são geralmente simétricas (quase idênticas em ambos os lados da face) e presentes ao nascimento (congênitas). O desenvolvimento da fala e da linguagem pode ser prejudicado pela perda de audição, fenda palatina ou problemas de mandíbula e vias aéreas. Eles geralmente não afetam a inteligência, mas as anormalidades cerebrais e comportamentais, como microcefalia e atraso cognitivo, são comuns.

Crianças com a síndrome têm subdesenvolvimento ou falta de maçãs do rostofazendo com que esta área do rosto pareça plana ou encovada. O osso da mandíbula inferior não se desenvolve completamente (hipoplasia da mandíbula), como resultado do que o queixo e mandíbula parecem anormalmente pequenos (micrognatia). Algumas estruturas ósseas (como processos coronais e condiloides) que conectam porções do osso mandibular ao músculo podem ser anormalmente planas ou ausentes. Crianças afetadas também podem experimentar garganta subdesenvolvida (hipoplasia da faringe). Hipoplasia faríngea com subdesenvolvimento da mandíbula (hipoplasia da mandíbula) e / ou pequenez anormal da mandíbula (micrognatia) pode contribuir para problemas alimentares e / ou dificuldades respiratórias (dificuldade respiratória) na primeira infância. As crianças podem experimentar apneia obstrutiva do sono, que se caracteriza por repetidos distúrbios de curto prazo na respiração normal e no movimento do ar durante o sono. Algumas pessoas com ferimentos graves podem ter problemas respiratórios com risco de vida.

Distúrbios adicionais que podem contribuir para dificuldades respiratórias ou alimentares incluem estreitamento ou obstrução das vias aéreas nasais. Algumas crianças podem ter sinais da "sequência de Pierre Robin"que incluem micrognatia grave, uma língua que está deslocada mais para trás na boca do que o normal (glossoptose), com ou sem fechamento incompleto do céu da boca (fenda palatina). Mesmo em pacientes em que o palato cicatriza, pode permanecer saliente, o que pode afetar a nutrição e a respiração. Além disso, as malformações da boca e mandíbula podem levar a anomalias dentaiscomo má oclusão. Anormalidades dentais adicionais também foram relatadas, incluindo dentes perdidos.

Pessoas com STK podem desenvolver Perda de audição devido à incapacidade das ondas sonoras de passarem pelo ouvido médio (perda auditiva condutiva). A perda auditiva condutiva geralmente ocorre devido a anormalidades que afetam as estruturas do ouvido médio, e pessoas com STC também podem ter ossos malformados ou ausentes, três pequenos ossos através dos quais as ondas sonoras são transmitidas para o meio orelha. Além disso, as estruturas externas do ouvido geralmente estão ausentes. As orelhas externas podem ser enrugadas ou torcidas. Em contraste, o ouvido interno geralmente não é afetado, embora a malformação do órgão espiral ósseo tenha sido relatada durante orelha interna (cóclea) e estruturas na orelha interna que desempenham um papel no equilíbrio (vestibular aparelho). Sintomas adicionais pode incluir a presença de pequenas saliências na pele ou depressões bem na frente da orelha externa (marcas pré-auriculares) e uma passagem anormal que é fechada em uma extremidade (fístula cega), que geralmente é puxa as orelhas para o nariz.

Muitas crianças com STK têm anormalidades dos tecidos ao redor dos olhos. Essas diferenças nos olhos podem dar aos pacientes afetados uma aparência facial triste. O sintoma ocular mais comum é a inclinação para baixo em direção à abertura entre as pálpebras superior e inferior (fissuras palpebrais). Sintomas adicionais incluem um entalhe da pálpebra inferior ou uma fenda de tecido palpebral ausente (coloboma palpebral), ausência parcial de cílios na pálpebra inferior, estrabismo e canais lacrimais estreitados (dacrostenose). Às vezes, são observadas malformações do globo ocular, que podem incluir uma incisão ou fenda no tecido ausente na íris ou olhos anormalmente pequenos (microftalmia). Alguns pacientes podem ter perda de visão. O grau de deficiência visual varia com a gravidade e combinação de anormalidades oculares. A ruptura da pálpebra inferior pode causar olhos secos, o que aumenta o risco de irritação crônica e infecções oculares.

Aproximadamente 5% das pessoas com STK têm déficits de desenvolvimento ou problemas neurológicoscomo atraso psicomotor. No entanto, a inteligência geralmente não afeta o desenvolvimento normal da linguagem. No entanto, os problemas de desenvolvimento da fala podem surgir devido à perda auditiva, fenda palatina ou dificuldade de emitir sons devido à distorção estrutural. Alguns pacientes com STK têm desvios físicos adicionaiscomo olhos separados, incisura da pálpebra superior, deformidade do nariz, boca anormalmente larga (macrostomia), crescimento de pelos incomuns na cabeça em direção às bochechas, defeitos cardíacos congênitos e / ou gastrointestinais defeitos de desenvolvimento.

Causas

STK é causado por uma mutação genética TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D. Em caso de mutação genética TCOF1 o modo de herança é autossômico dominante, embora casos muito raros de mutações autossômicas recessivas tenham sido observados. Mutações POLR1B são autossômicos dominantes, enquanto POLR1C eles são autossômicos recessivos e mutações POLR1D pode ser autossômica dominante ou autossômica recessiva.

As doenças genéticas são definidas por uma combinação de genes para uma característica específica, que são encontrados nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma cópia de um gene anormal é necessária para o aparecimento de uma doença. Para TCOF1, POLR1B e POLR1D o gene anormal pode ser herdado de um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (mudança genética espontânea) na pessoa afetada. Em cerca de 60% dos pacientes com síndrome de Treacher-Collins, a mutação é nova, que ocorre acidentalmente (espontaneamente), sem história familiar prévia da doença (mutação de novo). No entanto, os pais também podem ser ligeiramente afetados e não saberem que têm o transtorno. O risco de passar o gene anormal do pai afetado para a prole é de 50% a cada gravidez. O risco é o mesmo para crianças do sexo masculino e feminino. Independentemente de a mutação ser herdada da mãe ou do pai, não parece ser relevante para a gravidade da condição de STK em seus filhos.

Doenças genéticas recessivas (por exemplo, STK causado por mutações POLR1C ou POLR1D) ocorrem quando uma pessoa herda o mesmo gene anormal para a mesma característica de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela é portadora da doença, mas geralmente não apresenta sintomas. O risco de dois pais portadores transmitirem os dois genes defeituosos e, portanto, darem à luz uma criança doente é de 25% em cada gravidez. O risco de conceber um filho que será portador, como um pai, é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e não ser geneticamente afetada por esta doença em particular é de 25%.

Mutações genéticas TCOF1 causa a maioria (aproximadamente 80%) dos casos de síndrome de Treacher-Collins. TCOF1 contém instruções que codificam (criam) uma proteína conhecida como melaço. O papel exato que a proteína desempenha melaço no desenvolvimento de STK não é totalmente compreendido. Os pesquisadores determinaram que melaço desempenha um papel na criação de certas pequenas estruturas nas células que coletam proteínas (ribossomos). Isso é especialmente importante para a formação de um grupo de células chamadas células da crista neural, que são formados muito cedo durante o desenvolvimento embrionário e dão origem à maior parte do osso e cartilagem subjacente sob o rosto.

As condições que surgem devido a defeitos na formação (biogênese) dos ribossomos são chamadas de ribossomopatias. POLR1B codifica uma subunidade de RNA polimerase 1, enquanto POLR1C e POLR1D codificam subunidades de RNA polimerase I e III, cada uma das quais também é importante para a biogênese do ribossomo. É provável que mutações em TCOF1, POLR1B, POLR1C e POLR1D causar montagem insuficiente de proteínas e impedir que certas células do sistema nervoso e da crista neural atendam às suas necessidades de proliferação e crescimento durante o desenvolvimento embrionário. Como os STKs variam amplamente, os pesquisadores sugerem que fatores genéticos e possivelmente ambientais adicionais também podem desempenhar um papel na gravidade variável da doença. Em apoio a este conceito, dados experimentais recentes mostraram que a proteína melaço desempenha um papel crítico na proteção contra danos ao DNA induzidos por estresse oxidativo em células nervosas, e também na orientação da crista durante a divisão das células nervosas, que posteriormente afetam o desenvolvimento da cabeça e rostos.

Populações afetadas

A síndrome de Treacher-Collins afeta homens e mulheres em números iguais. A prevalência estimada é de 1 em 10.000-50.000 na população em geral. Algumas pessoas com doença leve podem não ser diagnosticadas, tornando difícil determinar a verdadeira frequência da doença na população em geral. Portanto, é altamente recomendável que os pais da criança e, possivelmente, os irmãos da criança que sofre de STK devido a uma mutação nos genes TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1Dforam testados mesmo que pareçam saudáveis. Isso é importante para o planejamento familiar futuro. Não se deve presumir que a mutação em uma criança doente ocorreu espontaneamente, simplesmente porque os pais não têm diferenças faciais. No entanto, deve-se notar que algumas pessoas (aproximadamente 10-15%) com as características e sinais físicos de STK não apresentam mutações em nenhum dos um dos quatro genes mencionados acima, sugerindo que genes adicionais, ainda não identificados, também podem causar STK.

Diagnóstico

O diagnóstico de STK é baseado em avaliação clínica cuidadosa, história detalhada do paciente e identificação de sinais físicos característicos. Muitas anormalidades associadas estão presentes ao nascimento, como malformações ou ausência do ouvido externo.

- Testes e exames clínicos.

Exames de raios-X especializados confirmarão a presença e / ou extensão de certas anormalidades craniofaciais observáveis. Por exemplo, tais estudos visuais mostram uma pequenez anormal da mandíbula (micrognatia) devido ao subdesenvolvimento do osso da mandíbula (hipoplasia da mandíbula), a presença de e / ou o grau de hipoplasia afetando partes específicas do crânio e / ou a presença de malformações auriculares adicionais que não podem ser vistas durante a avaliação clínica.

Além disso, naqueles com poucos sinais, um exame clínico completo e radiografia da área craniofacial pode demonstrar a presença sutil de certas características (por exemplo, hipoplasia do arco zigomático) associadas com síndrome. Como a síndrome de Treacher-Collins tem várias características físicas que podem ocorrer com outras síndromes craniofaciais, muitos pesquisadores recomendam que a confirmação diagnóstica seja feita por meio de testes genéticos moleculares e / ou, em alguns casos, completa, detalhada história de família.

O teste genético molecular para confirmar o diagnóstico está disponível em laboratórios de pesquisa comerciais e acadêmicos para detectar mutações em genes TCOF1, POLR1B, POLR1C e POLR1D. Aproximadamente 80% das pessoas têm uma mutação genética identificável TCOF1. Além disso, a confirmação genética TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D mutações podem ser detectadas antes do nascimento (pré-natal) por amniocentese e biópsia de vilosidade coriônica se a mutação tiver sido identificada em um membro da família afetado. Em alguns casos, ultrassom fetal, que usa ondas sonoras refletidas para a imagem de um feto em desenvolvimento pode revelar características que indicam a presença de STC em filho. Os parentes, especialmente os pais e irmãos, de indivíduos com diagnóstico de STK devem ser avaliados cuidadosamente, pois os casos leves muitas vezes não são reconhecidos e não são diagnosticados.

Tratamentos padrão

Não há cura para a síndrome de Treacher-Collins. O tratamento se concentra nos sintomas específicos que cada pessoa experimenta. O tratamento pode exigir esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, otorrinolaringologistas (otorrinolaringologistas pediátricos), odontopediatras, enfermeiras, cirurgiões plásticos, fonoaudiólogos, fonoaudiólogos, oftalmologistas, psicólogos, geneticistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada por doença.

Os médicos monitoram rotineiramente os indivíduos com STK para anormalidades específicas que podem estar associadas ao distúrbio. Por exemplo, um paciente com STK deve ser monitorado de perto para detectar quaisquer sinais de perda auditiva. A avaliação da audição de um bebê é crítica e uma avaliação completa deve ser feita no início, mesmo antes de um ano de idade, e depois anualmente para garantir o desenvolvimento adequado da fala.

Um instrumento (oftalmoscópio) é usado para visualizar o interior do olho para detectar qualquer possível deficiência visual. Este exame é importante para garantir medidas preventivas adequadas e / ou tratamento imediato para pacientes nos quais existem anormalidades nos olhos devido à síndrome de Treacher-Collins (por exemplo, colobomas, estrabismo, microftalmia). As pessoas afetadas também devem ser monitoradas quanto a anormalidades nos maxilares e dentais.

A intervenção precoce é essencial para garantir que as crianças afetadas atinjam seu potencial. Os serviços especiais que podem ser úteis incluem terapia da fala, apoio social especial e outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais.

Previsão

Normalmente, as pessoas com síndrome de Treacher-Collins tornam-se adultos de pleno direito com inteligência normal. Com o manejo e o tratamento adequados de uma criança, a expectativa de vida é quase igual à da população em geral. Em alguns casos, o prognóstico depende dos sintomas específicos e da gravidade do paciente. Por exemplo, casos muito graves de STK podem causar morte perinatal devido a insuficiência respiratória.