Doença de Gaucher: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Gaucher?

Doença de Gaucher (esfingolipidose) É um distúrbio metabólico hereditário raro em que uma deficiência da enzima glucocerebrosidase leva ao acúmulo de quantidades prejudiciais de certas gorduras (lipídios), em particular glicolipídeo glucocerebrosídeo, em todo o corpo, especialmente nos ossos cérebro, baço e fígado.

Os sintomas e sinais físicos associados à doença de Gaucher variam muito de paciente para paciente. Algumas pessoas têm poucos ou nenhum sintoma; outros podem ter complicações graves. As manifestações comuns da doença incluem um aumento anormal do fígado e / ou baço (hepatoesplenomegalia), glóbulos vermelhos de baixa circulação (anemia), plaquetas baixas (trombocitopenia) e esquelético anomalias. As plaquetas são células sanguíneas que ajudam a coagular o sangue, e os pacientes com trombocitopenia podem ter problemas de sangramento.

Existem três formas principais de doença de Gaucher, caracterizadas pela ausência ou presença e grau de complicações neurológicas. Todas as três formas da doença são herdadas de maneira autossômica recessiva.

A doença de Gaucher é classificada como doença de armazenamento lisossomal (LBN). Os lisossomos são as principais unidades digestivas das células. As enzimas nos lisossomos quebram ou "digerem" nutrientes, incluindo alguns carboidratos complexos e gorduras. Na doença de Gaucher, certos açúcares (glicose) contendo gordura, conhecidos como glicolipídios, acumulam-se anormalmente no corpo devido à falta de uma enzima, a glicocerebrosidase. Esse acúmulo de lipídios resulta em vários sintomas ou sinais físicos associados à doença de armazenamento lisossomal. A doença de Gaucher é o segundo tipo mais comum de distúrbio de armazenamento lisossomal (Doença de Fabry é o LBN mais comum).

sinais e sintomas

Os pesquisadores identificaram três formas diferentes de doença de Gaucher, separadas pela ausência (tipo 1) ou pela presença e grau (tipo 2 ou tipo 3) de complicações neurológicas. As formas adicionais da doença de Gaucher incluem a forma perinatal e a forma cardiovascular. Os sintomas específicos presentes nas pessoas com a doença variam muito. Alguns pacientes apresentam poucos sintomas, alguns não apresentam sintomas (portadores assintomáticos); outros apresentam complicações crônicas e às vezes graves.

Doença de Gaucher tipo 1 também conhecido como não neuropático porque não afeta o sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal). A doença de Gaucher tipo 1 é a forma mais comum da doença. A maioria das pessoas com doença tipo 1 apresenta hematomas leves devido aos baixos níveis de células de coagulação do sangue, conhecidas como plaquetas (trombocitopenia), fadiga crônica devido aos baixos níveis de glóbulos vermelhos circulantes (anemia) e um aumento anormal do fígado e / ou baço (hepatoesplenomegalia). As pessoas afetadas também podem não ter suprimento de sangue para vários ossos do corpo, resultando em dor óssea maçante ou intensa, degeneração e deformação dos ossos afetados, adelgaçamento e enfraquecimento ossos (osteoporose). Essas anormalidades esqueléticas levam ao aumento da suscetibilidade a fraturas.

Doença de Gaucher tipo 2, também conhecida como doença de Gaucher neuronopática aguda, ocorre em recém-nascidos e bebês e é caracterizada por complicações neurológicas devido ao acúmulo anormal de glicocerebrosídeo em cérebro. Aumento do baço (esplenomegalia) costuma ser o primeiro sintoma e pode aparecer antes dos 6 meses de idade. Fígado dilatado (hepatomegalia) nem sempre é óbvio. As crianças afetadas podem perder habilidades motoras previamente adquiridas e exibir baixo tônus ​​muscular (hipotensão), espasmos musculares involuntários (espasticidade) que levam a movimentos lentos e rígidos das mãos e pernas estrabismo. Além disso, as crianças afetadas podem ter:

• dificuldade em engolir (disfagia), o que pode levar a dificuldades de alimentação;
• posicionamento incorreto ou curvatura do pescoço (retroflexão);
• incapacidade de ganhar peso e crescer na taxa esperada (incapacidade de se desenvolver);
• respiração sibilante e ruidosa (respiração estridor) devido à contração muscular do aparelho vocal (espasmo laríngeo).

Também podem ocorrer anemia e trombocitopenia.

A doença do tipo 2 frequentemente progride para complicações potencialmente fatais, como síndrome de dificuldade respiratória do recém-nascido ou aspiração pneumonia. Recém-nascidos gravemente doentes podem apresentar anormalidades cutâneas e edema generalizado com morte nas primeiras semanas de vida. Para algumas crianças com doença de Gaucher tipo 2, a expectativa de vida é significativamente reduzida, com a morte ocorrendo geralmente entre 1 e 3 anos de idade.

Doença de Gaucher tipo 3Também conhecida como Doença de Gaucher Neuronopática Crônica, ocorre durante a primeira década de vida. Além das anormalidades ósseas e sanguíneas discutidas acima, pessoas doentes desenvolvem complicações neurológicas que se desenvolvem e progridem mais lentamente do que com o distúrbio 2 modelo. As complicações neurológicas associadas incluem:

• deterioração mental;
• incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia);
• curto, semelhante a choque cãibras musculares nos braços, pernas ou em todo o corpo (convulsões mioclônicas).

Algumas pessoas com doença do tipo 3 podem ter dificuldade em mover os olhos de um lado para o outro (paralisia do olhar horizontal). Pacientes com doença do tipo 3 também podem ter paralisia do olhar vertical, que geralmente ocorre mais tarde do que o olhar horizontal. Uma proporção significativa de pacientes também desenvolve Doença pulmonar (doença pulmonar intersticial). Pacientes com transtorno do tipo 3 podem ter ampla variabilidade na apresentação e no curso clínico. Alguns pacientes doentes podem viver até a adolescência ou até 20 anos, enquanto outros vivem muito mais (30-40 anos). À medida que a dificuldade aumenta, as pessoas podem precisar de ajuda nas tarefas diárias (como comer, tomar banho e se locomover).

Forma letal perinatal ou doença de Gaucher fetal / recém-nascido ocorre em menos de 5% dos pacientes. Este tipo é muito grave e está associado à morte antes dos 3 meses de idade ou mesmo no útero. O feto / recém-nascido pode ter edema cutâneo generalizado, resultando em um acúmulo de fluido nos pulmões, coração ou sob a pele. Outros sintomas incluem sangramento dentro do crânio (hemorragia intracraniana), descamação da pele (eritrodema ictiosiforme nebuloso) de aspecto avermelhado e fixação das articulações em posição dobrada (artrogripose múltipla congênita).

Forma cardiovascular caracterizado por danos ao sistema nervoso central, por exemplo, com a dificuldade de iniciar o movimento dos olhos nas direções desejadas (apraxia oculomotora). Outros sintomas incluem calcificação das válvulas mitral e aórtica, opacidade da córnea e esplenomegalia leve. Os depósitos de cálcio no coração podem reduzir o fluxo sanguíneo para essas válvulas e aumentar a pressão arterial. A oftalmoplegia supernuclear também pode estar presente, o que causa problemas de equilíbrio, locomoção e raciocínio. Complicações relacionadas ao coração e problemas neurológicos associados levam à redução da expectativa de vida.

Causas

A doença é causada por mudanças (mutações) em um gene GBA.

Todas as três formas da doença de Gaucher são herdadas de maneira autossômica recessiva. Traços humanos, incluindo doenças genéticas clássicas, são o produto da interação de dois genes, um do pai e outro da mãe.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda um gene anormal de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe de cada pai um gene normal e um gene anormal para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de que dois pais portadores transmitam o gene anormal e, portanto, infectem o bebê é de 25% em cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

Todas as formas da doença de Gaucher afetam homens e mulheres em números iguais. A doença do tipo 1 é o tipo mais comum, sendo responsável por mais de 90 por cento dos casos caucasianos. Em pessoas com transtorno do tipo 1, os sintomas geralmente aparecem durante a adolescência, mas a idade de início varia da infância à idade adulta. A idade de início da doença de Gaucher tipo 2 é a primeira infância. A idade de início da doença de Gaucher tipo 3 varia, mas o distúrbio geralmente começa na infância ou adolescência. A incidência das formas neuropáticas da doença de Gaucher, ou seja, a proporção desses casos, é maior na raça não caucasiana.

Existem aproximadamente 6.000 pessoas com a doença de Gaucher nos Estados Unidos. É desconhecido na Rússia. O distúrbio é o distúrbio genético mais comum no povo judeu Ashkenazi, onde a incidência pode chegar a 1 em 450 nascimentos. Não há prevalência étnica associada à doença de Gaucher tipo 2 ou 3. No entanto, existe um subtipo de doença de Gaucher tipo 3 que é mais comum na região de Norrbotten da Suécia (doença de Norrbotten). A prevalência estimada na população sueca de Norrbotten é de 1 em 50.000.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Gaucher deve ser considerado em pessoas com anemia inexplicável e hematomas leves, especialmente se apresentarem baço e fígado aumentados e fraturas. O diagnóstico da doença pode ser confirmado por uma avaliação clínica cuidadosa e vários testes especializados, em testes específicos (por exemplo, enzimas análise) que medem a atividade da beta-glucosidase ácida em leucócitos ou células da pele (fibroblastos) e análise genética (DNA) de defeitos genéticos causadores (mutações). Observação: o teste enzimático não consegue detectar portadores de maneira confiável.

Teste de Ensaio Enzimático É uma ferramenta padrão usada por médicos para diagnosticar alguém que se acredita ter a doença de Gaucher, já que esses pacientes geralmente apresentam baixa atividade da enzima glucocerebrosidase. Se os resultados forem ligeiramente baixos, o médico deve encaminhar a pessoa para um teste genético para mutações no gene. GBA. O teste genético é feito por meio de sangue ou saliva. A identificação de dois defeitos genéticos causais em combinação com os resultados dos testes enzimáticos confirma o diagnóstico da doença. Indivíduos com apenas um defeito genético podem ser portadores ou, se tiverem beta-glicosidase baixa, podem ser afetados por um segundo defeito genético (mutação) que não foi detectado. Nessa situação, o paciente pode ser encaminhado a um especialista em genética apropriado. A análise de DNA identifica as pessoas que carregam a mutação no gene GBAque pode transmitir a mutação para as crianças.

O diagnóstico pré-natal da doença de Gaucher é possível se uma mutação genética conhecida estiver presente na família GBA. O teste pode ser feito com amniocentese ou biópsia de vilo corial (CVS), mas isso é raro, a menos que haja uma história familiar de doença de Gaucher tipo 2. Durante a amniocentese, uma amostra do líquido que envolve o feto (líquido amniótico) é removida e analisada, enquanto a CVS envolve a remoção de amostras de tecido de uma parte da placenta. O diagnóstico pré-natal pode confirmar o diagnóstico definitivo da doença, mas não determina o tipo.

Tratamentos padrão

O principal objetivo da terapia é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, permitindo-lhes realizar suas rotinas diárias habituais. atividades, como trabalhar sem se sentir muito cansado ou andar normalmente sem dor em juntas. Outros objetivos incluem a prevenção de complicações graves, como a redução da densidade óssea para enfraquecimento e enfraquecimento dos ossos (osteoporose) e fraturas menores ou falta de ar devido à diminuição da função pulmonar. Normalizar o crescimento de uma criança para atingir o crescimento normal também pode ser o objetivo da terapia ao longo de vários anos de tratamento e para atingir o início normal da puberdade.

O tratamento é individual para cada paciente, dependendo do tipo de doença. A doença de Gaucher tipo 1 é considerada curável e leve porque não envolve sintomas neurológicos porque o cérebro não é afetado. O tipo 2 não é considerado curável neste momento devido ao dano cerebral rápido e irreversível durante a infância. O tipo 3 ainda inclui danos neurológicos, mas esses sintomas progridem mais lentamente do que o tipo 2. Existem atualmente terapias medicamentosas aprovadas pela FDA que incluem terapia de reposição enzimática (TRE) e terapia restauradora de substrato (TVS).

Terapia de reposição enzimática (TRE) mostrou-se eficaz para pacientes com patologia tipo 1. Em estudos de TRE, a anemia e a baixa contagem de plaquetas melhoraram, o aumento do volume do fígado e do baço foi significativamente reduzido e os parâmetros esqueléticos melhoraram. Essas manifestações sistêmicas também melhoram em indivíduos com doença de Gaucher dos tipos 2 e 3 submetidos à TRE. No entanto, a TRE não é eficaz no tratamento de alguns dos sintomas neurológicos associados à doença de Gaucher tipos 2 e 3.

A ERT é fornecida a cada 2 semanas por infusão intravenosa ou em centros de infusão, em National Gaucher Disease Center, ou em casa com a ajuda de um familiar / amigo ou enfermeira atendimento domiciliar. Três drogas atuais de ERT aprovadas pela FDA incluem imiglucerase (Cerezyme), velaglucerase alfa (Vpriv) e taliglucerase (Eliso).

A injeção de um medicamento órfão com alucerase (Ceredase) derivada da placenta foi aprovada Pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1991 para o tratamento da doença de Gaucher 1º tipo. Esta foi a primeira TRE eficaz para o tratamento da doença tipo 1.

A forma sintética dessa droga, a imiglucerase (Cerezyme), foi aprovada em 1994. Para obter Cerezyme, a tecnologia de DNA recombinante ou engenharia genética é usada. Este foi um passo importante para superar as limitações da disponibilidade de Ceredase, que foi obtida da placenta humana. Consequentemente, o Ceredase foi retirado do mercado devido à produção de medicamentos semelhantes sem problemas de biodisponibilidade a partir de células de origem humana. Cerezyme, fabricado pela Genzyme, substitui a enzima lisossomal humana glucocerebrosidase, que está ausente em pessoas com doença de Gaucher.

Outra droga glucocerebrosidase aprovada pela FDA, chamada velaglucerase alfa (nome comercial Vpriv), derivada de uma linha contínua de células humanas, é fabricada pela Shire.

Eliso (também conhecido como taliglucerase alfa) da Pfizer Inc. licenciado pela Protalix BioTherapeutics Inc., foi aprovado pelo FDA em 2012 para o tratamento da doença de Gaucher tipo 1. Eliso é uma terapia de reposição enzimática injetável de longo prazo que deve ser administrada por um profissional de saúde a cada duas semanas. Ele usa células de cenoura geneticamente modificadas para substituir a glucocerebrosidase.

Terapia restauradora de substrato também pode ser usado em certos grupos de pacientes. Atua de forma diferente da ERT, bloqueando a produção de glicocerebrosídeo (uma substância gordurosa) ao inibir a enzima glicosilceramida sintase. Eles vêm em comprimidos / cápsulas e são tomados diariamente. A TVS não deve ser usada em crianças e adolescentes, mulheres grávidas ou lactantes, pacientes idosos e pessoas com graves doenca renal ou fígado. Os dois medicamentos atualmente aprovados pela FDA incluem Eliglustat e Miglustat.

Em 2014, o Eliglustat da Genzyme foi aprovado pelo FDA para o tratamento de longo prazo de pacientes adultos com doença tipo 1.

Em 2003, a Food and Drug Administration aprovou a terapia oral com Miglustat para o tratamento de adultos pacientes com doença de Gaucher 1 leve a moderada que não puderam se beneficiar da terapia de reposição enzimática devido a alergias, hipersensibilidade, etc ...

Previsão

O prognóstico para o tipo 1 é bom. No tipo 2, a morte geralmente ocorre antes dos 2 anos de idade. Sem tratamento especial, o tipo 3 evolui para a morte ao longo de vários anos.