Doença de Werdnig-Hoffmann: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Werdnig-Hoffmann?

Doença de Werdnig-Hoffmann É a atrofia muscular espinhal do tipo 1 (SMA tipo 1). Atrofia muscular espinhal caracterizado pela degeneração de células nervosas (núcleos motores) na parte inferior do cérebro (tronco cerebral inferior) e certos neurônios motores da medula espinhal (células do corno anterior), o que leva à fraqueza muscular do tronco e músculos dos membros no início, seguida por dificuldade em mastigar, engolir e respirando. Os neurônios motores são células nervosas que transmitem impulsos nervosos da medula espinhal ou do cérebro (sistema nervoso central) para o tecido muscular ou glandular.

Cerca de 80 por cento das pessoas com SMA têm SMA grave (ou seja, doença de Werdnig-Hoffmann ou SMA 1). Bebês com doença de Werdnig-Hoffmann experimentam fraqueza severa antes dos 6 meses de idade e não podem sentar-se sozinhos quando colocados. Fraqueza muscular, falta de desenvolvimento motor e baixo tônus ​​muscular são as principais manifestações clínicas da AME tipo 1. Os bebês com o prognóstico mais grave têm problemas para sugar ou engolir. Algumas pessoas apresentam respiração diafragmática (abdominal) nos primeiros meses de vida. A respiração abdominal ocorre quando o abdômen se projeta para a frente durante a inalação. Normalmente, a caixa torácica se expande durante a inspiração, à medida que os músculos intercostais (os músculos entre as costelas) se expandem durante a inspiração. A respiração abdominal ocorre quando os músculos intercostais estão fracos e o músculo diafragma é responsável pela inspiração. O movimento do diafragma (os músculos entre o tórax e o abdômen) se expande, fazendo com que o abdome se mova durante o ciclo de inalação. Estremecimento da língua (fasciculações) é comum. O desenvolvimento cognitivo é normal. A maioria das crianças afetadas morre antes dos 2 anos de idade, mas a sobrevivência pode depender do grau de função respiratória e do suporte respiratório.

Os diferentes subtipos, SMA 0–4, dependem da idade no início dos sintomas e do curso e progressão da doença. SMA é um continuum ou espectro de doença com final leve a grave. Pacientes com SMA 0 são muito fracos ao nascer, requerem ventilação mecânica imediata e nunca podem respirar por conta própria. Doença de Werdnig-Hoffmann, também conhecida como atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMA 1) ou aguda atrofia muscular espinhal, refere-se a pessoas que desenvolvem sintomas antes dos 6 anos de idade meses. Pacientes com SMA 2 apresentam sintomas antes de 1 ano de idade, podem sentar-se, mas nunca andar. Pacientes com SMA 3 (doença de Kugelberg-Welander) apresentam sintomas após 1 ano e podem caminhar por um período de tempo até perder a capacidade motora. Os pacientes com SMA tipo 4 não desenvolverão sintomas até muito antes dos 10 anos.

Todas as atrofias musculares espinhais são herdadas de maneira autossômica recessiva. O teste genético molecular mostrou que todos os tipos de SMA autossômica recessiva são causados ​​por anormalidades ou erros (mutações) no gene SMN1 (do inglês. Sobrevivência do neurônio motor 1, que significa sobrevivência do neurônio motor 1) no cromossomo 5.

sinais e sintomas

Os sintomas e a progressão da SMA tipo 1 ou doença de Werdnig-Hoffmann variam de pessoa para pessoa. Bebês doentes são fracos até os 6 meses de idade. Os primeiros sinais incluem fraqueza muscular geral, diminuição do tônus ​​muscular (hipotensão), resultando em "letargia", flexibilidade anormal (hipermobilidade) das articulações, falta de reflexos do tendão, espasmos (fasciculação) da língua, pose do sapo com os quadris e joelhos dobrados separados (colocar de lado), bem como alerta (alarmante) Visão. Os músculos faciais não são afetados inicialmente. O desenvolvimento mental geralmente é normal. Normalmente, a criança não controla a cabeça, não pode rolar e não pode sentar ou ficar de pé. Além disso, as crianças com SMA podem ter dificuldade em sugar, engolir e respirar; suscetibilidade aumentada a infecções respiratórias ou outras complicações que podem levar a anormalidades potencialmente fatais nos primeiros meses ou anos de vida.

Bebês que parecem desenvolver fraqueza muscular normal por vários meses antes do início da doença podem progredir mais lentamente. Os músculos das extremidades inferiores são afetados de forma desproporcional. Conforme a doença progride, a diminuição do tônus ​​muscular e a fraqueza podem gradualmente espalhar e afetar quase todos os músculos voluntários, com exceção de certos músculos, controlar os movimentos dos olhos.

A taxa de progressão da doença de Werdnig-Hoffman varia. A dificuldade de respirar pode se desenvolver ao longo de vários meses (dispneia) e constipação. O bebê pode não ser capaz de engolir. Pode ocorrer desconforto respiratório ou a entrada de alimentos nos pulmões (aspiração) pode causar asfixia. A maioria das crianças afetadas morre antes dos 2 anos de idade, mas a sobrevivência pode depender do grau da função respiratória.

Causas

Todas as formas de atrofia muscular espinhal são causadas por mutações genéticas SMN1 (do inglês. Sobrevivência do neurônio motor 1, que significa sobrevivência do neurônio motor 1) no locus cromossômico 5q11-q13. O segundo gene, conhecido como gene SMN2 (neurônio motor de sobrevivência 2), desempenha um papel no desenvolvimento de SMA. Gene SMN2 está próximo ao gene SMN1 no cromossomo 5. Embora SMA cause mutações genéticas SMN1, foi obtida evidência de que SMN2 afeta a gravidade da doença; pessoas com muitas cópias do gene SMN2tendem a ter uma forma mais branda de atrofia muscular espinhal.

Os cromossomos presentes no núcleo das células humanas carregam sua informação genética. As células do corpo humano geralmente têm 46 cromossomos. Os pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são rotulados como X e Y. Os homens têm um cromossomo X e um Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. Cada cromossomo possui um braço curto, indicado pela letra "p", e um braço longo, indicado pela letra "q". Os cromossomos são subdivididos em muitas bandas numeradas. Por exemplo, "locus cromossômico 5q11-q13" refere-se às bandas 11-13 no braço longo do cromossomo 5. As listras numeradas indicam a localização dos milhares de genes presentes em cada cromossomo.

As doenças genéticas são definidas por uma combinação de genes para uma característica específica que são encontrados nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Todos os SMA são herdados de maneira autossômica recessiva. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda o mesmo gene anormal para a mesma característica de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene defeituoso e, portanto, terem um filho doente é de 25% em cada gravidez. O risco de ter um filho portador da doença, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica é de 25%.

Os pais de várias pessoas com a doença de Werdnig-Hoffmann eram parentes próximos. Todos os humanos são portadores de 4-5 genes anormais. Pais consanguíneos têm maior probabilidade do que pais não aparentados de terem o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo.

A causa subjacente específica da doença de Werdnig-Hoffmann é desconhecida. Em SMA, genes SMN1 e SMN2 produzir (codificar) uma proteína necessária para o funcionamento adequado dos neurônios motores. Mutação SMN1 faz com que um gene produza uma proteína defeituosa que não pode realizar sua função. Acredita-se que o gene SMN2 produz uma proteína parcialmente eficaz de que os neurônios motores precisam para funcionar. É por isso que as pessoas com muitas cópias SMN2 tem uma forma mais leve de SMA.

Genes adicionais podem influenciar o desenvolvimento de SMA. Deleção do gene NAIP (uma proteína que inibe a apoptose neuronal), que está perto do gene SMNtambém pode estar associado a SMA. Mais pacientes com doença de Werdnig-Hoffmann (SMA tipo 1) têm deleções NAIP. Alguns pesquisadores sugerem que a perda de genes NAIP e / ou várias mutações gênicas SMN pode desempenhar um papel em influenciar a gravidade da doença. Alguns pesquisadores também apontam que outros fatores genéticos podem contribuir para a apresentação clínica variável da doença.

Populações afetadas

A doença de Werdnig-Hoffmann é uma doença rara que afeta igualmente homens e mulheres. Prevalência estimada de todos os tipos atrofia muscular a coluna é 4-7,8 por 100.000 nascidos vivos. Aproximadamente 80% dos pacientes com SMA têm uma forma de Werdnig-Hoffmann.

Distúrbios sintomáticos

Os sintomas das seguintes condições podem ser semelhantes aos da doença de Werdnig-Hoffmann. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial:

• Síndrome de Prader-Willi - uma doença genética rara caracterizada por diminuição do tônus ​​muscular (hipotensão), dificuldades de alimentação e uma incapacidade de crescer e ganhar peso (incapacidade de desenvolver) infância; baixa estatura; anomalias genitais; retardo mental. Além disso, os pacientes podem desenvolver excesso de peso (obesidade), especialmente nas partes inferiores do corpo (por exemplo, abdômen, coxas, nádegas). A obesidade progressiva ocorre como resultado de atividade física insuficiente e ingestão excessiva de alimentos, o que pode estar associado à falta de sensação de satisfação (saciedade) depois de terminar uma refeição, obsessões por comida, rituais alimentares incomuns e hábitos alimentares que causam compulsão alimentar. Pessoas com síndrome de Prader-Willi também podem ter uma aparência facial distinta devido a certas características, incluindo olhos amendoados, lábio superior fino e bochechas cheias. O diagnóstico é feito por análise cromossômica.
• Doença de Pompe - distúrbio metabólico hereditário causado por deficiência total ou parcial da enzima alfa-glucosidase ácida. Essa deficiência enzimática faz com que um excesso de glicogênio se acumule nos lisossomas de muitos tipos de células, mas predominantemente nas células musculares, incluindo as células do músculo cardíaco. A doença de Pompe é um continuum de doença única com uma taxa variável de progressão. A forma infantil é caracterizada por fraqueza muscular severa e tônus ​​muscular anormalmente diminuído (hipotensão) e geralmente aparece durante os primeiros meses de vida. Anormalidades adicionais podem incluir aumento do coração (cardiomegalia), fígado (hepatomegalia) e / ou idioma (macroglossia). Progressivo insuficiência cardíaca geralmente causa complicações com risco de vida entre 12 e 18 meses de idade. A forma infantil geralmente começa na primeira infância. O grau de dano ao órgão pode variar de pessoa para pessoa; no entanto, a fraqueza do músculo esquelético geralmente está presente com envolvimento cardíaco mínimo. O tratamento para a doença de Pompe está disponível.
• Distrofia muscular congênita (DMRI) é um termo geral para um grupo de doenças musculares genéticas que ocorrem no nascimento (congênita) ou na primeira infância e mostram achados semelhantes no exame microscópico tecido muscular. A distrofia muscular congênita é geralmente caracterizada por diminuição do tônus ​​muscular (hipotensão); fraqueza progressiva e degeneração muscular (atrofia); Articulações anormalmente fixas, que ocorrem quando o tecido se torna mais espesso e encurtado, como as fibras musculares, causando deformações e restringindo o movimento da área afetada (contraturas); e atrasos em alcançar as habilidades motoras básicas, como sentar ou ficar em pé sem ajuda. Algumas formas de DMRI podem estar associadas a defeitos estruturais no cérebro e possivelmente a retardo mental. A gravidade, os sintomas específicos e a progressão desses distúrbios variam muito. Quase todas as formas conhecidas de DMRI são herdadas de maneira autossômica recessiva.
• Miopatias congênitas - um grupo de doenças musculares (miopatias) que estão presentes no nascimento (congênitas). Esses distúrbios são caracterizados por fraqueza muscular, perda de tônus ​​muscular (hipotensão), diminuição dos reflexos e atraso em alcançar marcos motores (por exemplo, caminhar). Em algumas condições, a fraqueza muscular progride e pode levar a complicações com risco de vida. Este grupo de distúrbios inclui doenças do núcleo central, miopatia nemalina núcleo central, miopatia com corpos hialinos, miopatia nuclear central, miopatia estrutural congênita com desproporção de tipos de fibras musculares. As miopatias congênitas geralmente aparecem no período neonatal (neonatal), mas podem aparecer muito mais tarde, mesmo na idade adulta. Na maioria dos casos, a herança desses distúrbios é autossômica recessiva ou autossômica dominante. O diagnóstico é feito por exame microscópico do tecido muscular.

Distúrbios adicionais estão incluídos no diagnóstico diferencial de atrofia muscular da coluna vertebral, incluindo artrogripose congênita múltipla, adrenoleucodistrofiae miastenia gravis congênita.

Diagnóstico

O diagnóstico de SMA pode ser suspeitado com base em uma história detalhada do paciente, exame clínico cuidadoso e identificação de sinais característicos. O diagnóstico pode ser confirmado por testes genéticos moleculares, que podem determinar se uma mutação está presente em um gene SMN. SMA é causado pela perda parcial ou completa de um gene SMN, e em cerca de 95 por cento dos pacientes afetados, são encontradas deleções de ambas as cópias de uma parte específica (exon 7 ou exon 8) do gene. Cerca de 5 por cento das pessoas afetadas terão uma deleção do exon 7 em uma cópia do gene SMN e outra mutação em outra cópia do gene SMN.

Antes que o teste molecular se tornasse disponível, a eletroneuromiografia foi usada para o diagnóstico. (exame neurofisiológico dos músculos) e exame microscópico de amostras de tecido muscular afetado (biópsia).

Testando a mídia SMA gene é um estudo genético molecular, ou diagnóstico de DNA, no qual o número de cópias de um gene é determinado SMNem que os exões 7 e 8 estão presentes.

Tratamentos padrão

Não existe medicamento que possa curar a doença de Werdnig-Hoffmann. O tratamento é direcionado aos sintomas específicos que estão presentes em cada paciente. Uma equipe de especialistas pode ser necessária para o tratamento.

Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense que visa a sobrevivência do neurônio motor-2 (SMN2) e é aprovado pela FDA para o tratamento de SMA em adultos e crianças. É administrado por via intratecal. Aumenta a inclusão do exon 7 no ácido ribonucléico mensageiro SMN2 (mRNA) e promove a produção da proteína SMN de comprimento completo.

- Tratamento de suporte.

Os medicamentos frequentemente usados ​​para melhorar os sintomas incluem fenilbutirato, ácido valpróico, albuterol e hidroxiureia. Infelizmente, os ensaios clínicos não mostraram nenhuma evidência definitiva de que essas drogas previnam a progressão da doença. O tratamento visa controlar os sintomas. O tratamento sintomático visa apoiar a alimentação, a respiração e a fraqueza motora.

Problemas de alimentação.

Os bebês costumam ter dificuldade para se alimentar e podem ter desnutrição ou pneumonia por aspiração causada por dificuldade para engolir. O tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) pode ajudar na nutrição.

Problemas respiratórios.

As crianças podem precisar de suporte ventilatório não invasivo desde o início porque a doença afeta os músculos respiratórios. À medida que os sintomas pioram, eles podem precisar de traqueostomia e ventilação mecânica.

Fraqueza motora.

A fisioterapia e a terapia ocupacional podem ajudar a alongar, fortalecer os músculos e minimizar as contraturas. Procedimentos cirúrgicos e aparelhos ortodônticos podem ser úteis para ajudar na escoliose.

Previsão

O prognóstico para a doença de Werdnig-Hoffman é muito ruim. A doença se manifesta antes dos 6 meses de idade e é uma doença muscular progressiva que freqüentemente leva à morte prematura. A maioria dos pacientes morre prematuramente, na primeira infância ou na primeira infância, geralmente por volta dos 2 anos de idade. É a causa genética mais comum de mortalidade infantil.

Complicações

• As complicações ortopédicas geralmente surgem de hipotensão, fraqueza muscular e atrofia. Frequentemente observado escoliose, contraturas articulares, anquilose. Terapia física e ocupacional, cirurgia ortopédica e aparelhos ortopédicos podem ajudar a controlar esses sintomas.
• Aspiração pneumonia pode se desenvolver no contexto de paralisia bulbar.
• A desnutrição é uma complicação comum secundária à dificuldade de engolir.