Alcaptonúria: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é alcaptonúria?

Alcaptonuria É um dos raros distúrbios genéticos autossômicos recessivos que ocorre como resultado de uma deficiência de homogentisado 1,2-dioxigenase (eng. homogentisado 1,2-dioxigenase [HGD]). O gene HGD é expresso no fígado, rim, próstata, intestino delgado e cólon. Esta enzima desempenha um papel no metabolismo da tirosina, que converte o ácido homogentísico em malato e acetoacetato. Na ausência de HGD, o ácido homogentísico, produzido em excesso pelo fígado, é oxidado a um polímero de pigmento ocronótico. O acúmulo desse pigmento em vários tecidos leva à doença sistêmica. Este processo é denominado ocronose.

Sinais e sintomas

A alcaptonúria é uma doença genética e os pacientes apresentam urina escura ao nascer. No entanto, até a idade adulta, sintomas adicionais geralmente não aparecem. Os sintomas progridem lentamente. A urina de pacientes com alcaptonúria pode ser anormalmente escura ou pode ficar preta com a exposição prolongada ao ar. No entanto, como essa mudança geralmente leva várias horas, muitas vezes passa despercebida. Na infância, as fraldas podem ser tingidas de preto (devido à exposição da urina ao ar), embora esse fenômeno seja frequentemente esquecido ou ignorado.

Os primeiros sinais e sintomas perceptíveis de alcaptonúria geralmente não se desenvolvem até os 30 anos de idade e estão associados ao acúmulo crônico de ácido homogentísico no tecido conjuntivo, especialmente na cartilagem. Os pacientes desenvolvem uma condição chamada ocronose, na qual o tecido conjuntivo, como a cartilagem, fica azul, cinza ou preto devido ao acúmulo crônico de ácido homogentísico. Em muitas pessoas, a cartilagem da orelha pode se tornar espessa, irregular e descolorida para azul, cinza ou preto. Eventualmente, essa descoloração pode aparecer na pele sobre a cartilagem. Em muitos casos, o branco dos olhos (esclera) também fica descolorido. No entanto, essa pigmentação não interfere na visão.

Além da cartilagem, o ácido homogentísico se acumula em outros tecidos conjuntivos, incluindo tendões, ligamentos e até ossos. Com o tempo, o tecido afetado fica descolorido, quebradiço e fraco. As pessoas podem desenvolver anormalidades envolvendo os tendões, incluindo espessamento do tendão de Aquiles e inflamação do tendão (tendinite). Os tendões e ligamentos afetados podem ser especialmente propensos à ruptura. Com o tempo, a descoloração dos tendões pode se tornar perceptível na pele subjacente.

A alcaptonúria de longo prazo causa dor e inflamação crônica nas articulações (artrite), especialmente na coluna e nas grandes articulações (artropatia ocronótica). A artrite pode ser grave e incapacitante. Dor lombar e rigidez são sintomas comuns e às vezes são observados antes dos 30 anos de idade. Os discos entre as vértebras se achatam e calcificam. Eventualmente, as vértebras ou outros ossos podem cicatrizar, causando rigidez ou rigidez nas articulações afetadas (anquilose). Uma lesão na coluna pode levar a uma curvatura anormal da coluna para fora, fazendo com que ela fique curvada (cifose) e perda de crescimento. Os quadris, joelhos e ombros também são comumente afetados. A mobilidade articular geralmente é reduzida e o líquido se acumula nas articulações afetadas (efusão). As patologias articulares progridem e podem exigir a substituição da articulação ao longo do tempo.

Menos comumente, sintomas adicionais podem ocorrer com alcaptonúria. Embora esses sintomas sejam menos comuns do que os sintomas principais da alcaptonúria, eles são mais comuns do que o esperado na população em geral. Esses sintomas incluem pedras nos rinsque se desenvolvem em 50 por cento dos pacientes com mais de 64 anos. Homens com alcaptonúria também podem desenvolver cálculos na próstata. Passar por essas pedras pretas pode ser extremamente doloroso.

Algumas pessoas podem desenvolver doenças cardíacas devido ao acúmulo de ácido homogentísico nas válvulas aórtica ou mitral. Essa congestão causa espessamento das válvulas e estreitamento (estenose) das aberturas das válvulas. Às vezes, o estreitamento é tão grave que é necessário substituir a válvula aórtica. A válvula aórtica conecta a câmara inferior esquerda (câmara de bombeamento principal) do coração à aorta (artéria principal do corpo). A válvula mitral está localizada entre as câmaras superior esquerda e inferior esquerda do coração. Os pacientes podem desenvolver calcificação nas válvulas e / ou reverter o fluxo sanguíneo através das válvulas afetadas (regurgitação), o que pode levar à diminuição do fluxo sanguíneo em todo o corpo. A expansão (dilatação) da aorta também pode ocorrer. Em alguns casos, também pode ocorrer calcificação de pequenos vasos sanguíneos que fornecem sangue e oxigênio ao coração.

A alcaptonúria não causa atraso no desenvolvimento ou prejuízo cognitivo e não parece afetar a expectativa de vida. No entanto, podem ocorrer dor crônica e problemas de mobilidade.

Causas

O homogeneizado 1,2-dioxigenase (HGD) é expresso em vários tecidos do corpo, como rim, fígado, intestino delgado. O HGD desempenha um papel importante na via da tirosina, convertendo o ácido homogentísico em maleil acetoacetato. HGD é uma proteína baseada em 445 aminoácidos mapeada para o cromossomo 3q13.33. Uma mutação no gene HGD leva a uma deficiência da enzima HGD, que leva ao acúmulo de ácido homogentísico.

Essas mutações ocorrem em partes específicas dos exons. HGD normal consiste em seis subunidades chamadas hexâmero dispostas em dois trímeros, cada uma contendo um átomo de ferro. Várias mutações podem afetar a função, estrutura ou solubilidade do HGD. Em casos raros, esse distúrbio genético pode ser transmitido de maneira autossômica dominante; nesses casos, outros defeitos em outros genes são provavelmente os responsáveis.

Epidemiologia

A alcaptonúria é uma doença rara disseminada em todo o mundo. A prevalência de alcaptonúria no mundo é de 1 em 100.000-250.000 pessoas. A alcaptonúria afeta homens e mulheres em números iguais, embora os sintomas tendam a se desenvolver mais cedo e se tornar mais graves nos homens.

Fisiopatologia

O ácido homogentísico oxidase está envolvido no metabolismo da tirosina e da fenilalanina. A tirosina é necessária principalmente para certas funções, como melanina, hormônio e algumas proteínas, mas a maioria delas não é usada e, finalmente, produz acetoacetato e malato. Na alcaptonúria, o homogentisato-1,2-dioxigenase (HGD) não pode formar 4-maleilacetoacetato a partir do ácido homogentísico; portanto, o nível de ácido homogentísico no sangue aumenta 100 vezes do que o normal, mesmo se os rins estiverem excretando uma grande quantidade. O HGD é convertido em ácido benzoquinonacético, que produz polímeros que combinam com o pigmento melanina da pele. Eles se acumulam no colágeno. Este processo de deposição é denominado ocronose. Depósitos de pigmento ocronótico ligam-se aos tecidos conjuntivos de vários órgãos, o que leva à destruição das articulações, válvulas e íntima dos vasos sanguíneos.

Os efeitos patológicos da ocronose incluem artrite, aumento da incidência de educação pedras nos rins, a próstata, vesícula biliar, ruptura de músculos, tendões e ligamentos.

Distúrbios sintomáticos

Os sintomas das seguintes condições podem ser semelhantes aos da alcaptonúria. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial.

Ocronose também pode ocorrer como uma condição adquirida reversível não associada à alcaptonúria. Nesses casos, a ocronose resulta da exposição a várias substâncias, incluindo benzeno, fenol e trinitrofenol. As pessoas também desenvolveram ocronose após tomar certos medicamentos por um longo tempo, incluindo o antimalárico Atabrin®, o agente clareador de pele hidroquinona ou o antibiótico minociclina. O uso prolongado de curativos de ácido carbólico, que podem ser usados ​​para tratar úlceras cutâneas crônicas, também pode causar alterações cutâneas ocronóticas.

Os sintomas articulares e espinhais associados à alcaptonúria podem imitar aqueles associados a outras condições médicas, como artrite reumatóide, espondilite anquilosante e osteoartrite.

Diagnóstico

O diagnóstico de alcaptonúria é feito após a identificação dos sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, uma avaliação clínica completa e vários exames especializados. Encontrar um nível significativamente aumentado de ácido homogentísico na urina indica alcaptonúria. Deve-se suspeitar da doença em indivíduos com urina escura. No entanto, como alguns pacientes com alcaptonúria não apresentam urina escura, pode ser aconselhável descartar a doença em todas as pessoas com osteoartrite, especialmente aquelas que desenvolvem os sintomas precocemente.

- Análises e visualização.

Uma quantidade aumentada de ácido homogentísico na urina pode ser detectada por cromatografia gasosa-espectrometria de massa. Uma variedade de técnicas de imagem pode ser usada para determinar a presença e a extensão do envolvimento da articulação e da coluna ou da válvula aórtica ou mitral.

Teste genético molecular que pode detectar mutações em um gene HGDdisponíveis em uma base clínica. No entanto, esse exame não é necessário para confirmar o diagnóstico.

A ecocardiografia pode ser recomendada para pessoas com mais de 40 anos para identificar o potencial cardíaco complicações como alargamento da aorta, calcificação ou regurgitação da aorta ou mitral válvulas. Com a ecocardiografia, as ondas sonoras são refletidas do coração (eco), permitindo que os médicos estudem a função cardíaca e os movimentos.

A tomografia computadorizada (TC) pode ser recomendada para detectar calcificação da artéria coronária.

Tratamento

O tratamento da alcaptonúria visa os sintomas específicos de cada pessoa. Pacientes com alcaptonúria geralmente recebem medicamentos antiinflamatórios para tratar dores nas articulações. Em casos graves, medicamentos mais fortes podem ser recomendados. O tratamento da dor é feito sob medida para o caso individual de cada pessoa e requer acompanhamento e ajuste de longo prazo.

Algumas pessoas com alcaptonúria podem se beneficiar da fisioterapia e da terapia ocupacional para ajudar a manter a força e a flexibilidade dos músculos e articulações. O aconselhamento genético pode ser benéfico para as pessoas afetadas e suas famílias.

Alguns com alcaptonúria requerem cirurgia. Cerca de metade dos pacientes com alcaptonúria precisarão de prótese de quadril, joelho ou ombro, geralmente por volta dos 50-60 anos. Não é comum que as pessoas necessitem de cirurgia da coluna, incluindo fusão e / ou remoção de discos. A cirurgia para substituir a válvula aórtica ou mitral também pode ser necessária. Em alguns casos, pedras nos rins ou na próstata dolorosas e crônicas podem exigir cirurgia ou terapia preventiva.

As restrições alimentares geralmente são ineficazes. É necessária uma restrição estrita da ingestão de proteínas, o que é difícil para as pessoas manterem por um longo período de tempo. Além disso, a restrição estrita a longo prazo da ingestão de proteínas pode estar associada a complicações.

Em crianças maiores e adultos, altas doses de vitamina C também têm sido usadas para tratar a alcaptonúria porque a vitamina C inibe o acúmulo e a deposição de ácido homogentísico. No entanto, o uso de vitamina C em longo prazo geralmente é ineficaz e não há estudos clínicos definitivos sobre sua eficácia.

Atividades que colocam um estresse físico significativo na coluna e nas articulações, como esportes intensos ou trabalho físico extenuante, devem ser evitadas.

Previsão

A doença não afeta a expectativa de vida. No entanto, tem um impacto significativo na qualidade de vida do paciente; por exemplo, muitos pacientes apresentaram sintomas como falta de sono, dor e falta de ar. Essas funções começam na quarta década de vida.

Complicações

• Calcificação da cartilagem da orelha;
• Calcificação dos discos lombares;
• Artrite severa;
• Rupturas de tendões e ligamentos;
• Anquilose;
• Amiloidose;
• Valvulite aórtica ou mitral.