Linfo-histiocitose hemofagocítica: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é linfo-histiocitose hemofagocítica?

Linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma condição rara, com risco de vida, causada por uma resposta imunológica anormal e hiperativa. O sistema imunológico é o sistema de defesa natural do corpo contra organismos ou substâncias estranhos ou invasores. O sistema imunológico é uma rede complexa de células, tecidos, órgãos e proteínas que trabalham juntos para manter o corpo saudável. No HLH, o sistema imunológico responde a um estímulo ou gatilho, geralmente uma infecção, mas a resposta é ineficaz e anormal. Essa reação ineficaz e anormal causa muitos sinais e sintomas que, se não tratados, podem ser potencialmente fatais. Alguns pacientes podem ter uma predisposição genética para o desenvolvimento de linfo-histiocitose hemofagocítica. É chamada de forma primária ou familiar. Em outros, a doença ocorre esporadicamente, geralmente com uma condição ou distúrbio predisponente. É a chamada forma secundária. As formas secundárias são mais comuns do que as familiares. A linfo-histiocitose hemofagocítica afeta mais comumente bebês do nascimento aos 18 meses de idade, mas pode afetar pessoas de qualquer idade. O diagnóstico precoce e o tratamento imediato são essenciais.

A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma condição com diferentes causas. Existem vários nomes usados ​​para descrever esta condição. Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (HLH familiar) refere-se a formas genéticas que são causadas por uma variante de gene anormal. Em abril de 2018, várias anormalidades genéticas foram identificadas como causas. Síndrome de ativação macrofágica (CAM) é um termo usado para descrever a linfo-histiocitose hemofagocítica que ocorre em pessoas com doença autoimune ou autoinflamatória. É um tipo de HLH secundário. As doenças mais comumente associadas à CAM são juvenis sistêmicas artrite, doença de Still do adulto e lúpus eritematoso sistêmico.

sinais e sintomas

O início e a gravidade da linfo-histiocitose hemofagocítica podem variar muito de uma pessoa para outra. Os sintomas específicos que se desenvolvem também podem variar muito, embora a doença geralmente cause danos a vários órgãos. Normalmente, os pacientes desenvolvem febre, erupção na pele, aumento do fígado (hepatomegalia) e aumenta baço (esplenomegalia). A febre pode ser prolongada e persistente, geralmente sem resposta aos antibióticos. Às vezes, os gânglios linfáticos também aumentam de tamanho (linfadenopatia). Os gânglios linfáticos fazem parte do sistema linfático, vasos sanguíneos, dutos e nódulos, que filtram e distribuem certas células ricas em proteínas (linfáticas) e células sanguíneas por toda a corpo. Os gânglios linfáticos são pequenas estruturas localizadas em grupos por todo o corpo que ajudam a filtrar ou remover substâncias nocivas do corpo.

Esses sinais e sintomas iniciais são descritos como inespecíficos. Isso significa que esses sinais e sintomas são comuns a muitas outras doenças ou condições, o que pode dificultar o diagnóstico correto.

Os pacientes também podem ter níveis baixos de glóbulos vermelhos circulantes (anemia) e um baixo nível de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Os glóbulos vermelhos transportam oxigênio para o corpo e as plaquetas permitem que o corpo forme coágulos (coágulos de sangue) que param de sangrar. Pacientes com anemia podem sentir fadiga, maior necessidade de sono, fraqueza, tontura, irritabilidade, dores de cabeça, pele pálida, falta de ar (falta de ar) e problemas cardíacos. Pacientes com trombocitopenia são mais suscetíveis a hematomas após trauma mínimo e sangramento espontâneo das membranas mucosas, especialmente da gengiva e do nariz.

Algumas pessoas podem desenvolver sintomas neurológicos, incluindo epilepsia, mudanças no estado mental e irritabilidade, paralisia de certos nervos cranianos e problemas com a coordenação de movimentos voluntários (ataxia). Os pacientes correm o risco de desenvolver a síndrome da encefalopatia reversível posterior, que causa cefaleias rápidas, alteração da consciência, convulsões e deficiência visual. Os problemas neurológicos ocorrem mais frequentemente com a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar.

Podem ocorrer sintomas adicionais dependendo do sistema de órgãos específico da pessoa. Esses sintomas podem incluir problemas respiratórios significativos (disfunção pulmonar), graves graves pressão arterial (hipotensão), inflamação do fígado (hepatite), disfunção renal, amarelecimento da pele e proteínas olho (icterícia), edema devido ao acúmulo de fluido, inchaço devido ao acúmulo de fluido (ascite abdominal) e vários problemas de pele, incluindo vermelhidão generalizada da pele devido à inflamação (eritrodermia), erupções cutâneas, manchas de sangue (púrpura) e pequenas manchas na pele (petéquias).

Causas e fatores de risco

A linfo-histiocitose hemofagocítica é dividida em formas primária e secundária (adquirida). A condição resulta de uma resposta anormal e ineficaz do sistema imunológico a um estímulo ou gatilho. Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de sinais e sintomas são complexos. Há uma superprodução e células do sistema imunológico hiperativas chamadas histiócitos e células T. Esses são os tipos de glóbulos brancos que são as células primárias do sistema imunológico e ajudam o corpo a combater infecções.

Os histiócitos (também chamados de macrófagos) são grandes células fagocíticas que geralmente desempenham um papel na resposta à infecção e lesão. Uma célula fagocítica é qualquer célula necrófaga que engolfa e destrói microorganismos invasores ou restos celulares. Os macrófagos também secretam citocinas, proteínas que estimulam ou suprimem outras células do sistema imunológico e promovem a inflamação em resposta à doença. A superprodução de citocinas acabará por levar a danos graves nos tecidos. Os macrófagos também podem engolfar e destruir, por engano, o tecido saudável, incluindo células sangüíneas saudáveis, o que é chamado de hemofagocitose. Os linfócitos citotóxicos, que incluem células T e células natural killer, não funcionam adequadamente. Essas células eliminam outras células danificadas, estressadas ou infectadas. No HLH, os linfócitos citotóxicos não podem matar os macrófagos ativados, o que os permite acumulam-se anormalmente nos órgãos e tecidos do corpo, o que ativa ainda mais este resposta imune. Essas anormalidades do sistema imunológico causam a inflamação excessiva e a destruição dos tecidos que caracterizam essa condição.

- Linfo-histiocitose hemofagocítica primária.

A forma primária de HLH está associada a variantes anormais em certos genes. Os genes fornecem instruções para a produção de proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções corporais. Quando ocorre uma mutação genética, o produto proteico pode estar com mau funcionamento, ineficaz, ausente ou superproduzido. Dependendo das funções de uma determinada proteína, ela pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

Foram identificados pelo menos quatro genes diferentes que levam a uma predisposição genética para o desenvolvimento de HLH. Uma predisposição genética significa que uma pessoa tem o gene ou genes para um distúrbio específico, mas o distúrbio não se desenvolverá a menos que outros fatores ajudem a desencadear o distúrbio. Quatro genes foram identificados - estes são PRF1 (linfocitose hemofagocítica familiar tipo 2), UNC13D (linfocitose hemofagocítica familiar tipo 3), STX11 (linfocitose hemofagocítica familiar tipo 4 e STXBP2 (linfocitose hemofagocítica familiar tipo 1).

Esses genes produzem proteínas que desempenham um papel importante no sistema imunológico. Eles desempenham um papel no desligamento ou na morte das células imunológicas ativadas quando não são mais necessárias. Devido a variações (mutações) nesses genes, os genes não produzem o suficiente ou produzem versões ineficazes dessas proteínas. Como resultado, as células imunes ativadas, que normalmente devem ser desativadas ou destruídas, persistem e continuam a funcionar, eventualmente danificando células e tecidos saudáveis.

As doenças genéticas são definidas por uma combinação de genes para uma característica específica que são encontrados nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Transtornos hereditários em um padrão recessivo ocorrem quando uma pessoa herda o mesmo gene variante para a mesma característica de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene defeituoso e, portanto, terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Algumas pessoas podem ter variantes diferentes que afetam cada cópia de um dos genes da doença (heterozigotos complexos), enquanto outras pessoas podem ter herança digênica. Herança digênica significa que eles têm uma variante anormal em dois genes diferentes que são conhecidos por estarem associados à linfo-histiocitose hemofagocítica.

Em alguns pacientes, a linfo-histiocitose hemofagocítica faz parte de um distúrbio genético mais amplo. Esses distúrbios incluem a síndrome de Griszelli tipo 2, Síndrome de Chédiak-Higashi, Síndrome linfoproliferativa ligada ao X, deficiência de cinase de células T induzida por interleucina-2, deficiência CD27, síndrome Germanic-Pudlak, intolerância à proteína lisinúrica e granuloma crônica doença. Em alguns pacientes, a linfo-histiocitose hemofagocítica pode ser o único problema clínico.

- Linfo-histiocitose hemofagocítica secundária.

Em pessoas com HLH secundária (ou adquirida), a doença se desenvolve devido a uma resposta patológica aumentada do sistema imunológico, que ocorre por razões desconhecidas. Não há história familiar desse transtorno e nenhum fator genético conhecido pode ser identificado. As condições que podem levar à linfo-histiocitose hemofagocítica secundária incluem infecções virais, especialmente Vírus de Epstein Barroutras infecções, incluindo infecções bacterianas, virais e fúngicas, um sistema imunológico enfraquecido ou suprimido, doenças autoimunes, doenças autoinflamatórias, doenças reumatológicas, tais como artrite idiopática juvenil, distúrbios metabólicos. e câncer como linfoma não-Hodgkin.

A maneira exata como essas condições predisponentes causam sinais e sintomas e, em particular, como eles causar uma resposta imune anormal e ineficaz na linfo-histiocitose hemofagocítica, não completamente estudado.

Populações afetadas

A linfo-histiocitose hemofagocítica afeta mais comumente bebês ou crianças pequenas, mas pode afetar pessoas de qualquer idade. A doença afeta meninos e meninas igualmente. Homens adultos são ligeiramente mais prováveis ​​do que mulheres. A frequência e prevalência exatas são desconhecidas. Os distúrbios raros costumam ser mal diagnosticados ou diagnosticados, tornando difícil determinar a verdadeira frequência na população em geral. Cerca de 25% das pessoas com essa condição são familiares.

Distúrbios sintomáticos

Os sintomas das doenças a seguir podem ser semelhantes aos da linfo-histiocitose hemofagocítica e é muito importante distinguir entre esses distúrbios.

Existem muitas condições diferentes que podem ter sinais e sintomas semelhantes aos observados na linfo-histiocitose hemofagocítica. Esses incluem

• Síndrome de Di Georgi (Di Georgie);
• Doença de Kawasaki;
• tuberculose;
• leishmaniose;
• síndrome de disfunção de múltiplos órgãos;
• encefalite;
• reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS);
• síndrome linfoproliferativa autoimune;
• púrpura trombocitopenia trombótica;
• Síndrome hemolítico-urêmica.

Doença hepática e algumas infecções também podem se assemelhar à linfo-histiocitose hemofagocítica.

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado na identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, avaliação clínica cuidadosa e vários testes especializados. Diretrizes foram publicadas detalhando os critérios necessários para diagnosticar HLH. Se cinco dos oito sintomas a seguir estiverem presentes, um diagnóstico clínico pode ser feito.

Esses oito sintomas incluem:

• febre;
• aumento do baço (esplenomegalia);
• níveis baixos de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas (citopenia);
• níveis anormalmente elevados de uma gordura chamada triglicerídeo no sangue (hipertrigliceridemia) ou níveis baixos de uma determinada proteína de coagulação do sangue (hipofibrinogenemia);
• destruição de células sanguíneas por macrófagos (hemofagocitose) na medula óssea;
• atividade baixa ou ausente de células assassinas naturais;
• Níveis sanguíneos anormalmente elevados de uma proteína que se liga ao ferro (ferritinemia)
• níveis elevados do receptor de interleucina-2 solúvel (sCD25), uma proteína especializada que se acumula no sangue quando o sistema imunológico é estimulado.

Como os sintomas da linfo-histiocitose hemofagocítica são inespecíficos, os pacientes podem frequentemente sobreviver à doença de longo prazo e ser hospitalizados antes do diagnóstico.

- Análises.

Os médicos podem solicitar exames de sangue para determinar a contagem total de células sanguíneas, que mede os níveis de glóbulos vermelhos, leucócitos e plaquetas. Os exames de sangue também podem revelar níveis anormalmente elevados de ferritina ou níveis elevados de triglicerídeos. Os médicos também podem usar exames de sangue para procurar sinais de infecção no sangue e fazer exames para determinar o quão bem o sangue coagula (estudos de coagulação). Os médicos também podem solicitar exames que avaliem a saúde e a função do fígado.

Às vezes, uma biópsia da medula óssea (remoção cirúrgica e exame microscópico de uma amostra de tecido) e examiná-lo em busca de sinais de hemofagocitose, sinais de infecção ou organismos infecciosos ou congestão macrófagos.

O teste genético molecular pode confirmar o diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica em alguns pacientes. O teste genético molecular pode detectar mutações em um dos quatro genes específicos conhecidos por causam formas familiares deste transtorno, mas só está disponível como um serviço de diagnóstico em laboratórios.

Tratamentos padrão

O tratamento da linfo-histiocitose hemofagocítica visa eliminar os sintomas específicos que aparecem em cada pessoa. O tratamento pode exigir uma equipe coordenada de especialistas. Pediatras, especialistas em diagnóstico e tratamento de doenças do sangue (hematologistas), especialistas em diagnóstico e tratamento de câncer (oncologistas), especialistas em diagnóstico e tratamento de doenças sistema imunológico (imunologistas), geneticistas (para formas familiares), assistentes sociais e outros profissionais de saúde podem precisar de planejamento sistemático e integrado tratamento. O apoio psicossocial também é importante para toda a família. O aconselhamento genético pode ser benéfico para as pessoas afetadas e suas famílias.

Os procedimentos e intervenções terapêuticas específicas podem variar dependendo de muitos fatores, como a causa subjacente; a presença ou ausência de certos sintomas; a gravidade geral dos sintomas e distúrbios; idade e saúde geral de uma pessoa; e / ou outros elementos. Devem ser tomadas decisões sobre o uso de regimes de medicamentos específicos e / ou outros tratamentos médicos e outros membros da equipe médica após cuidadosa consulta com o paciente, com base nas especificações de seu caso; uma discussão completa dos benefícios e riscos potenciais, incluindo possíveis efeitos colaterais e de longo prazo; preferências do paciente; e outros fatores relevantes.

As vítimas, cujo estado geral de saúde é suficientemente forte, podem ser submetidas a tratamento para a doença subjacente, por exemplo, medicamentos para tratar uma infecção subjacente ou tratamento apropriado para doenças autoimunes, ou Câncer. O tratamento da doença subjacente pode remover o gatilho que levou à resposta anormal do sistema imunológico.

Vítimas cujas condições de saúde estão piorando precisam de tratamento imediato específico para HLH. Em 1994, a Histiocyte Society publicou diretrizes para o tratamento dessa condição (HLA-94). Também foram publicados estudos de 2004 (HLA-2004) que eram ligeiramente diferentes.

Esses regimes de tratamento incluem quimioterapia e medicamentos que suprimem o sistema imunológico (imunossupressores). Eles têm como alvo e destroem as células hiperativas do sistema imunológico, reduzindo a inflamação potencialmente fatal que é característica da linfo-histiocitose hemofagocítica.

Após o tratamento inicial, que dura cerca de 8 semanas, os pacientes são gradualmente desligados de outros medicamentos. Se as vítimas não responderam bem a este tratamento, o transplante alogênico de células-tronco pode ser recomendado. Este tratamento também é recomendado para pessoas com mutações em genes HLH conhecidos, sistema nervoso central sistema e câncer de sangue (neoplasia maligna hematológica) que não responde tratamento.

O transplante alogênico de células-tronco é um procedimento no qual as células-tronco de uma pessoa afetada são substituídas por células-tronco de um doador saudável adequado. As células-tronco são células especiais na medula óssea que produzem diferentes tipos de células do sangue (por exemplo, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas).

Os pacientes recebem altas doses de quimioterapia ou radiação para destruir as células-tronco. As células-tronco são então substituídas por células de doadores. O transplante alogênico de células-tronco é um procedimento de alto risco com potenciais efeitos colaterais.

Algumas pessoas podem precisar de uma transfusão de sangue porque têm níveis baixos de glóbulos vermelhos ou plaquetas circulantes. Alguns médicos podem recomendar antibióticos para prevenir infecções (terapia profilática).

Em 2018, Hamifant (emapalumab) foi aprovado para o tratamento de pacientes pediátricos e adultos com HLH primária, em que têm uma doença refratária, recorrente ou progressiva ou que não toleram uma doença tradicional Terapia HLH.

Previsão

A taxa de mortalidade geral é de 50%. Os fatores prognósticos adversos incluíram HLH associado a neoplasias malignas, com metade dos pacientes morreu após 1,4 meses, em comparação com 22,8 meses para pacientes com HLH não associado a tumor.

Em alguns, HLH secundário pode ser autolimitado, uma vez que os pacientes podem completamente recuperar após receber apenas cuidados de suporte (por exemplo, apenas intravenoso imunoglobulina). No entanto, a remissão a longo prazo sem o uso de terapia citotóxica e imunossupressora é improvável em na maioria dos adultos com HLH e em pacientes com sistema nervoso central (cabeça e / ou coluna vertebral) cérebro).