Apoptose: o que é, mecanismo, patologia anatômica, significado clínico

O que é apoptose?

Apoptose É a morte de células geneticamente programada, dependente de ATP, mediada por enzimas e que não são mais necessárias ou representam uma ameaça para o corpo. A apoptose ocorre quando o citoesqueleto (por proteases) e o DNA (por endonucleases) são destruídos. Ambos são mediados por caspases.

Patologia anatômica

As células mortas encolhem devido ao rompimento do citoesqueleto da célula, causado principalmente pelas caspases. As células tornam-se profundamente eosinofílicas. Uma célula se afasta de seus vizinhos com perda de contato entre as células. O núcleo de uma célula moribunda torna-se profundamente basofílico.

Uma marca registrada da apoptose é a picnose, na qual a cromatina nuclear se condensa para formar uma ou mais massas escuras contra o fundo do envelope nuclear. Ocorre a dissolução da membrana nuclear e a endonuclease corta o DNA em fragmentos curtos, uniformemente distribuídos em tamanho (cariorrexe). Este citoplasma condensado e núcleo então se quebram em fragmentos chamados corpos apoptóticos, que são destacados da célula como folhas caindo de árvores. Os macrófagos então removem esses corpos apoptóticos em um processo denominado eferocitose. A membrana celular permanece intacta sem inflamação, em contraste com a necrose, na qual o edema celular e a inflamação são comuns. As células apoptóticas são rapidamente removidas pelos macrófagos, enquanto nos tecidos circundantes praticamente não há inflamação.

Patologia bioquímica e genética

Conforme descrito acima, quando uma célula recebe sinais de estresse de outras células, uma via externa entra em ação.

- MANEIRA TNF.

O TNF-alfa é uma citocina produzida por macrófagos e é o principal mediador externo da apoptose. O fator de necrose tumoral (TNF-alfa) se liga ao seu receptor TNFR1, o que leva à ativação das caspases.

- Fas PATH.

O receptor Fas é uma proteína transmembrana da família TNF que se liga ao ligante Fas (FasL). Essa interação entre o receptor Fas e Fas L resulta na ativação da caspase.

Por exemplo, a apoptose remove os linfócitos T ativados depois que a infecção foi eliminada. As células T produzem o receptor FAS de superfície. A produção de FAS aumenta durante a infecção e, após alguns dias, os linfócitos T ativados começam a produzir o ligante FAS. A ligação do FAS ao ligante FAS nas mesmas células ou em diferentes células desencadeia a apoptose através da ativação de caspases.

- Regulação genética da apoptose mitocondrial e o papel do citocromo C.

Quando uma célula é estressada de dentro para fora, o papel das proteínas da família Bcl-2 entra em ação, que regulam a permeabilidade mitocondrial em resposta a sinais apoptóticos.

- Família de genes Bcl-2.

Localizados no cromossomo 18, esses genes são antiapoptóticos porque produzem a proteína Bcl-2. O Bcl-2 liga-se e inibe o APAF-1, evitando assim a libertação do citocromo c da mitocôndria. O citocromo c está presente entre as membranas interna e externa da mitocôndria. Uma vez liberado, ele se liga ao APAF-1 e ativa a procaspase 9.

- Gene supressor TP53.

Este gene codifica uma proteína que regula o ciclo celular e causa a supressão do tumor. Se o DNA estiver danificado, por exemplo, por radiação ionizante, agentes quimioterápicos ou hipóxia, TP53 interrompe a célula na fase G1 do ciclo celular e evita a proliferação de células com DNA danificado e Recuperação de DNA. Mas se o dano ao DNA for muito grande, ele promoverá a apoptose, ativando os genes de apoptose BAX. Os produtos do gene BAX inativam o gene antiapoptótico BCL 2.

Mecanismos

Em todos os tecidos normais de organismos multicelulares, a proliferação celular e a morte celular são equilibradas. Essa morte celular normal, vital para o desenvolvimento e a saúde normais das células, é chamada de apoptose e envolve as seguintes vias. Todas as vias envolvem a ativação de caspases como ferramenta final.

- Via interna (via mitocondrial).

É ativado quando uma célula é estressada de dentro para fora por uma variedade de fatores, como danos ao DNA causados ​​por raios X ou radiação UV; agentes quimioterápicos; hipoxia; acúmulo de proteínas mal dobradas dentro da célula, como, por exemplo, em doença de Alzheimer, Mal de Parkinson ou Doença de Huntington; e muito mais. Quando uma célula é exposta ao estresse, o citocromo c vaza do espaço intermembranar da mitocôndria para o citosol, o que leva à ativação das caspases 9. Os genes da família Bcl-2 e TP53 regulam essa via.

- Caminho externo.

Esta via é acionada quando uma célula recebe sinais de morte de outra (s) célula (s). A via extrínseca está associada a um receptor, e ligantes de outras células se ligam a esses receptores de morte na superfície celular, resultando na ativação da apoptose. Isso inclui os seguintes receptores de superfície celular e ligantes correspondentes, que, em última análise, levam à ativação da caspase 8:

• Receptor Fas (CD95) ativado por FasL (ligando Fas);
• TNFR ativado pela citocina TNF.

- Via mediada por células T CD8 + citotóxicas.

As células T CD8 + secretam perforinas, que criam buracos nas células-alvo. As células T CD8 + secretam granzimas, que entram nas células-alvo por meio desses orifícios e ativam as caspases.

- Caspas.

As caspases são um grupo de enzimas proteases. Eles são os principais efetores da resposta apoptótica. Eles são divididos nos seguintes 2 tipos:

Iniciador de caspase.

As caspases iniciadoras são 2,8.9.10,11,12, e as caspases efetoras são — são caspases 3,6,7. As caspases existem na célula em uma forma inativa e requerem clivagem proteolítica para uma forma ativa.

Caspases efetoras.

Caspases iniciadoras ativadas causam a ativação de caspases efetoras. Essas caspases efetoras ativas causam a clivagem de várias proteínas na célula, resultando em morte celular e, em última instância, fagocitose e remoção de resíduos celulares.

De todas as caspases, a caspase 3 é a mais frequentemente ativada, o que catalisa a clivagem de proteínas celulares básicas e a condensação da cromatina. A caspase também ativa as enzimas DNase que causam a fragmentação do DNA seguida pela fragmentação internucleossômica.

Correlações clínicas e patológicas

- Durante a embriogênese (para o desenvolvimento normal).

A formação dos dedos durante a embriogênese no feto ocorre por apoptose dos tecidos interdigitais.

Perda de estruturas Müllerianas em um feto masculino sob a influência do fator inibitório de Müller sintetizado pelas células de Sertoli.

- Durante o ciclo menstrual.

Descolamento do revestimento interno do útero (endométrio) após a retirada de estrogênio e progesterona ciclo menstrual.

— Apoptose necessário para destruir células perigosas (para o bem-estar do corpo).

• Células infectadas com o vírus: as células T citotóxicas matam as células infectadas por vírus por apoptose.
• Células com danos no DNA: células cujo DNA é danificado pela exposição à radiação ou agentes quimioterápicos são retardadas na fase G1 do ciclo celular para se recuperar pela ativação de p53. P53 é um gene supressor de tumor. A mutação P53 suprime a apoptose, que leva à sobrevivência de células anormais e ao desenvolvimento de carcinomas.
• Células T autorreativas: As células T autorreativas no timo são mortas por apoptose.

- A apoptose é essencial para um sistema imunológico saudável.

A apoptose é essencial para o desenvolvimento e manutenção de um sistema imunológico saudável. Quando os linfócitos B e T são formados pela primeira vez, eles são testados para ver se estão respondendo a algum dos componentes do próprio corpo. As células que respondem morrem como resultado da apoptose. Se essas células não forem removidas, as células autorreativas podem entrar no corpo, o que pode atacar os tecidos e causar doenças auto-imunes.

A apoptose é necessária para desligar o sistema imunológico depois que o agente causador da doença é eliminado do corpo; por exemplo, a remoção de células inflamatórias agudas, como neutrófilos, de locais de cicatrização.

Além disso, a destruição dos linfócitos B e T corticosteróides ocorre por apoptose.

- Remoção de proteínas mal dobradas.

Isso ocorre por apoptose; por exemplo, amilóide, proteínas em doenças relacionadas com priões.

Significado clínico

Muito pouca ou muita apoptose pode ter consequências clínicas graves, como as seguintes:

- Formação de tumor.

Uma diminuição na apoptose leva a um aumento na sobrevivência celular, o que leva ao desenvolvimento de câncer.

1. No linfoma folicular ocorre translocação de genes BCL 2 do cromossomo 18 para o cromossomo 14. Isso leva à transcrição excessiva de níveis elevados BCL 2, que causa inibição excessiva de APAF-1 e, portanto, inativação de caspases e apoptose, levando ao linfoma folicular.
2. Uma mutação ou deleção dos genes p53 aumenta dramaticamente as chances de desenvolver um tumor, pois as células com DNA danificado continuam a se dividir de forma descontrolada. Produtos químicos, radiação e vírus podem danificar o P53. Pacientes com síndrome de Li-Fraumeni têm apenas uma cópia funcional do p53, portanto, são mais propensos a desenvolver um tumor no início da idade adulta.

— Doenças autoimunes.

A diminuição da apoptose de células imunes autorreativas pode levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes, como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome linfoproliferativa autoimune e outras.

- Doenças neurodegenerativas.

A morte celular também está implicada em muitas doenças neurodegenerativas. Tanto a necrose quanto a apoptose ocorrem na doença neurológica aguda, como a síndrome isquêmica aguda. Em doenças neurodegenerativas crônicas, a morte de células neuronais principalmente devido à apoptose está associada a doenças como Mal de Parkinson, doença de Alzheimer e Doença de Huntington.

- Infarto do miocárdio.

A necrose tem sido considerada a única causa infarto do miocárdiomas estudos recentes mostraram que a apoptose também ocorre principalmente durante a fase de reperfusão após o infarto agudo, levando a mais danos ao miocárdio.