Hipogamaglobulinemia: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é hipogamaglobulinemia?

Hipogamaglobulinemia É uma doença causada por baixos níveis de imunoglobulina sérica ou anticorpos. As imunoglobulinas são os principais componentes do sistema imune humoral e são capazes de reconhecer antígenos, desencadear uma resposta biológica e eliminar a fonte de infecção. A hipogamaglobulinemia é o distúrbio da imunodeficiência primária mais comum que afeta a maioria dos pacientes imunocomprometidos. O transtorno pode ser diagnosticado durante a infância ou idade adulta. O início geralmente ocorre na segunda ou terceira década de vida; entretanto, os sinais clínicos de hipogamaglobulinemia primária podem ocorrer em qualquer idade. As manifestações clínicas são raras, mas foram relatadas em pacientes com mais de 50 anos de idade.

A condição predispõe crianças e adultos a infecções recorrentes, alergias, neoplasias e 

doenças autoimunes. Evidências clínicas anteriores sugeriram que esses distúrbios se desenvolvem durante a infância, mas agora são cada vez mais vistos em adultos. A imunodeficiência comum variável (CVID) é frequentemente a causa de hipogamaglobulinemia em adultos e ligada ao X agamaglobulinemia (CSA) é o mais comum na população pediátrica.

Sintomas e Sinais

A hipogamaglobulinemia geralmente é caracterizada por uma história de infecções recorrentes, crônicas ou atípicas. Essas infecções incluem, mas não estão limitadas a: bronquite, infecções de ouvido (otite), meningite, pneumonia, infecções sinusais (sinusite) e infecções de pele. Essas infecções podem causar danos aos órgãos, levando a complicações graves. Outros sintomas de hipogamaglobulinemia incluem diarreia crônica e complicações decorrentes do recebimento de vacinas vivas. Alguns dos sintomas de dano crônico podem estar associados a infecções recorrentes. Por exemplo, dispneia, tosse crônica e produção de expectoração podem indicar a presença de bronquiectasia. Dor nos seios da face, secreção nasal e secreção pós-nasal podem indicar a presença de sinusite crônica. Diarréia e a esteatorreia pode indicar má absorção.

Em bebês com hipogamaglobulinemia transitória do recém-nascido (THN), os sintomas geralmente se manifestam por meio de 6-12 meses após o nascimento, com sintomas geralmente incluindo infecções freqüentes de ouvido, infecções nos seios da face e pulmões. Outros sintomas incluem infecções do trato respiratório, alergias a comida, dermatite, infecções do trato urinário e infecções do trato gastrointestinal.

Causas e fatores de risco

A hipogamaglobulinemia pode ser primária ou secundária. As imunodeficiências primárias resultam de distúrbios genéticos e / ou anormalidades cromossômicas durante o desenvolvimento do sistema imunológico. As causas secundárias são geralmente causadas por um fator externo ou adquirido, como tomar corticosteróides ou imunossupressores, distúrbios nutricionais, infecções, quimioterapia, neoplasias malignas, síndrome nefrótica, outras doenças metabólicas e condições ambientais perigosas. É importante distinguir entre as causas primárias e secundárias de hipogamaglobulinemia para garantir o tratamento adequado.

As categorias de imunodeficiências humorais primárias incluem agamaglobulinemia ligada ao X, OVID, síndrome hiper-IgM, deficiência seletiva / isolada de imunoglobulina (Ig) e hipogamaglobulinemia transitória precoce idade.

- Agamaglobulinemia ligada ao X (CSA) ou agamaglobulinemia de Bruton.

Esta é a primeira doença de imunodeficiência primária com uma causa genética identificada. A mutação observada no gene da tirosina quinase de Bruton (TKB) é um componente importante da maturação das células pré-B. Isso leva à falta de plasmócitos com baixo nível de Ig e, conseqüentemente, à falta de resposta humoral. Herança primária agamaglobulinemia é ligada ao X, com a maioria das mutações sendo familiares com várias formas autossômicas recessivas.

- Imunodeficiência geral variável (OVID, pan-hipogamaglobulinemia variável).

OVID é definido pela disfunção imunológica das células B, células T e células dendríticas devido à capacidade prejudicada das células B de se diferenciarem em células plasmáticas, reduzindo a secreção de imunoglobulinas. Aproximadamente 25 a 50% dos pacientes com AVID têm um único defeito genético que pode levar a deficiências, alterações epigenéticas que afetam a expressão gênica, anormalidades das células imunológicas, como ganho apoptose Células B e interrupção da produção de anticorpos. Os defeitos genéticos incluem mutações no núcleo, citoplasma ou superfície celular e podem ser autossômicos dominantes ou recessivos. Um defeito intrínseco de células B pode desempenhar um papel envolvendo mutações em CD19 em 16p11.2, resultando em deficiência de CD19. Outro gene identificado é um ativador transmembrana, um modulador de cálcio e um interator de ligante de ciclofilina que afeta a maturação de células B. OVID deficiente no ligante interator de ciclofilina, incluindo o gene TACI em 17p11.2, é outra mutação bem conhecida. Defeitos no gene do receptor do fator de necrose tumoral (TNF / TNF) foram estudados e também estão implicados. Outros defeitos de células T com mutações em ICOS, 2q33 (OVID deficiente em ICOS), SH2DIA (responsável pelas síndromes linfoproliferativas ligadas ao X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Fator de ativação de células B da família de receptores do fator de necrose tumoral) e 2 genes que codificam DNA metiltransferase (DNMT3B e ZBTB24). Pacientes com deficiência de OVID e IgA têm uma base genética comum. OVID é comum em pacientes com um parente com deficiência de IgA de primeiro grau, e alguns pacientes com deficiência de IgA podem desenvolver posteriormente pan-hipogamaglobulinemia.

- Hipogamaglobulinemia transitória de recém-nascidos (TGN).

O distúrbio é caracterizado por hipogamaglobulinemia com resposta adequada de anticorpos. É observada durante os primeiros três a seis meses de vida devido ao prolongamento do nível fisiológico inferior de imunoglobulinas. Os níveis de Ig voltam ao normal por volta dos 3 anos de idade na maioria das crianças (faixa etária de 2 a 6 anos). A causa é desconhecida, mas várias teorias foram propostas, incluindo a incapacidade das células T de estimular a síntese de células B e anticorpos, supressão da produção materna de IgG IgG, baixos níveis de citocinas críticas e genética hereditária mutações.

- Deficiência seletiva de imunoglobulina A (IgA).

Níveis diminuídos ou ausência completa de IgA na forma sérica e secretora (IgA <10 mg / dL). As células B são fenotipicamente normais. A deficiência seletiva de IgA tem uma herança autossômica dominante com expressão variável. Foi relatado que anormalidades cromossômicas e mutações em JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 são uma causa potencial de deficiência seletiva de IgA. A deficiência secundária de IgA foi encontrada em pacientes tratados com drogas como a fenitoína, D-penicilamina, que desenvolveram OVID. Também é observada em condições como ataxia-telangiectasia. Infecções como infecção por citomegalovírus, Vírus de Epstein Barr, rubéola e toxoplasmosetambém pode causar deficiência transitória de IgA.

- Síndrome de hiper-IgM.

É uma doença rara de imunodeficiência primária caracterizada por níveis normais ou elevados de IgM com níveis diminuídos de IgG, IgA e IgE, causada por mutações em genes do cromossomo X e cromossomos autossômicos que são responsáveis ​​por mudar a classe de células B de IgM para outras classes anticorpos. No cromossomo X, os genes do ligante CD40 (síndrome hiper-IgM tipo 1) e NEMO (o principal modulador de NF-κB, imunodeficiência hiper-IgM ligada ao X com displasia ectodérmica) desempenham um papel ativo. O dano cromossômico autossômico é observado com 3 genes, incluindo o gene da citidina desaminase induzida por ativação (AID, hiper-IgM 2 tipo) no cromossomo 12, o gene uracil-DNA glicosilase (UNG, tipo 5 hiper-IgM) no cromossomo 12 e o gene CD40 (tipo 3 hiper-IgM) no cromossomo 20.

Epidemiologia

A prevalência de agamaglobulinemia ligada ao X é de aproximadamente 1 em 379.000 nascidos vivos (1 em 190.000 recém-nascidos do sexo masculino) registrados no registro dos Estados Unidos. Não há dados para a Rússia.

Das imunodeficiências primárias, a mais comum após a deficiência seletiva de IgA é a variável comum imunodeficiência, que tem alta prevalência de 1 em cada 10.000–50.000 nascidos vivos. O OVID afeta 1 em 25.000 pessoas, com algumas evidências de uma prevalência mais alta nos europeus do norte. OVID em grupos etários de crianças se manifesta principalmente após a puberdade, mas em todos os pacientes com OVID, cerca de 25% têm a doença na infância ou adolescência, com idade máxima de diagnóstico de 8 anos. A proporção entre homens e mulheres é de aproximadamente 5: 3.

A hipogamaglobulinemia neonatal transitória é geralmente diagnosticada retrospectivamente e predomina em homens com uma proporção entre homens e mulheres de 2: 1. O motivo é desconhecido.

Fisiopatologia

O sistema imunológico tem o potencial de produzir vários tipos de anticorpos para remover muitos antígenos diferentes. As imunoglobulinas (Ig / Ig) são glicoproteínas produzidas pelas células plasmáticas, conhecidas como anticorpos, que estão presentes no fluido extracelular e no soro. Existem diferentes classes de Ig, como IgG com subtipos 1-4, imunoglobulina A (IgA) com subtipos 1-2, IgM, IgD e IgE. As funções e a vida útil das subclasses variam, com algumas vivendo por semanas e outras por horas. A imunidade anti-infecciosa é regulada principalmente por IgG, IgA e IgM.

A troca de classe de cadeia pesada de Ig ocorre rapidamente após a ativação de células B virgens maduras. Isso leva a uma mudança da expressão de IgM e IgD para IgG, IgA ou IgE. Essa troca do isótipo do anticorpo aumenta então a resposta imune, removendo adequadamente o patógeno que originou a resposta humoral. Existem vários mecanismos de imunidade anti-infecciosa, como neutralização de antígenos, ativação via clássica do complemento com efeito bactericida, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e opsonização com fagocitose. Durante a eletroforese de proteínas séricas, a Ig se move principalmente na área das gamaglobulinas, e os valores normais são determinados com base na idade da pessoa. As diferentes categorias e sua fisiopatologia são descritas a seguir.

- Agamaglobulinemia ligada ao X (CSA) ou doença de Bruton.

O gene da tirosina quinase de Bruton (gene TKB / Btk) é necessário para o desenvolvimento de células B maduras. Mutações no gene causam níveis baixos de células plasmáticas e imunoglobulinas, resultando em pouca ou nenhuma resposta humoral. Isso pode causar uma deficiência de imunoglobulinas (hipogamaglobulinemia) ou uma ausência completa de imunoglobulinas (agamaglobulinemia).

- Imunodeficiência geral variável (OVID).

Células B defeituosas resultam em baixos níveis de células plasmáticas e, portanto, baixos níveis de imunoglobulina. Defeitos em células T e células dendríticas estão presentes, causando prejuízo humoral e celular da resposta imune. OVID é determinado com base nos níveis relacionados à idade de IG sérico, resposta à imunização (pobre ou ausente), ausência de imunodeficiência de células T profundas e quaisquer outras condições imunodeficiência.

- Hipogamaglobulinemia transitória de recém-nascidos (TGN).

Ocorre após 3-6 meses de vida com baixos níveis de imunoglobulinas devido à presença de anticorpos maternos que atravessam a placenta. Isso induz indiretamente a imunossupressão na criança. Além de IgG, IgM e IgA também podem ser suprimidos nesta fase. Na maioria das crianças, os níveis de Ig voltam ao normal aos 3 anos. Pacientes com TGN podem ter infecções recorrentes ou nenhum sintoma. O diagnóstico pode ser acidental, enquanto outras causas são diagnosticadas.

- Deficiência seletiva de imunoglobulina A (IgA).

O principal defeito é a mudança da classe das imunoglobulinas. Os linfócitos B portadores de IgA não podem ser convertidos em células plasmáticas que secretam IgA. Deficiências de células T auxiliares, sinalização de células B prejudicada e anormalidades de citocinas podem desempenhar um papel na produção de anticorpos defeituosos. A etiologia infecciosa e a deficiência de medicamentos, entre outras, são causas secundárias.

- Síndrome de hiper-IgM.

É um distúrbio raro de imunodeficiência primária com imunoglobulinas M normais ou elevadas e imunoglobulinas G, A e E diminuídas.

Diagnóstico

Os critérios diagnósticos para hipogamaglobulinemia estabelecidos pela Sociedade Europeia para o Estudo de Imunodeficiências exigem uma diminuição significativa na concentração de IgG, determinada pelo menos dois desvios padrão abaixo da média para a idade grupos. O intervalo para adultos saudáveis ​​é de 8 a 12 g / L. Neste grupo, a hipogamaglobulinemia é diagnosticada 2 desvios padrão abaixo da média com níveis menores que 5 g / L.

Isotipos diminuídos de IgA e IgM também são frequentemente observados com níveis baixos de IgG. IgM é a principal imunoglobulina, abundante durante a resposta imune primária, mas está contida no compartimento intravascular. IgG é mais abundante nas regiões vascular e extravascular e interage com vários fragmentos Fc em células imunes para ativar a via do complemento. A medição de IgG é fundamental no diagnóstico de hipogamaglobulinemia.

Tratamento

O tratamento inclui:

1. ​Evitando infecções praticando a higiene das mãos bebendo água purificada e fornecendo proteção respiratória adequada.
2. Imunoglobulinas intravenosas(IVIG). A terapia de reposição de imunoglobulina intravenosa tem limitações, pois substitui apenas IgG, mas não IgM ou IgA. Os níveis de imunoglobulina devem ser monitorados a cada 6 meses e a dose deve ser ajustada com base na produção de IgG e no peso do paciente. A terapia com imunoglobulina não é indicada para THN ou condições com células B normais, mas com anormalidades em anticorpos específicos. Pacientes com níveis elevados de IgG e resposta à vacinação levemente prejudicada podem ser monitorados de perto. Os efeitos colaterais da administração de IVIG podem variar de reações inflamatórias a raras anafilaxia. Você também pode sentir dor de cabeça, Insuficiência renal aguda, anemia hemolítica e neutropenia. Pacientes recebendo IVIG devem ser rastreados para anticorpos IgA para prevenir reações anafiláticas causadas pelos anticorpos IgE do paciente para IgA na preparação de IVIG em pacientes com AVID ou deficiência de IgA. Pacientes com deficiência de IgA desenvolvem anticorpos IgG normalmente e, portanto, não precisam de IVIG com> 99% de IgG. A administração de IVIG a pacientes com deficiência de IgA pode causar anafilaxia.
3. Antibióticos para infecções ativas ou prevenção e monitoramento de doenças crônicas doenças pulmonarescausada por pneumonia recorrente.
4. Glicocorticóides sistêmicos pode ser usado na citopenia, altas doses de IVIG e rituximabe como um adjuvante poupador de esteroides também mostraram ser benéficas.
5. Transplante de células-tronco hematopoéticask também pode ser feito ao avaliar o custo e a disponibilidade de IVIG. Se não houver resposta ao tratamento acima, a esplenectomia pode ser considerada.
6. Recomendações de vacinação: vacina contra influenza sazonal para pacientes de alto risco. As recomendações variam dependendo do grau de deficiência de anticorpos. Para deficiências graves, vacinas vivas atenuadas não são recomendadas, mas a vacinação de rotina com vacinas inativadas, como gripe, HPV, antraz e raiva. O esquema de vacinação para vacinas inativadas ou de subunidade é o mesmo que para a população em geral com leve deficiência de anticorpos, mas é importante pesar os benefícios e possíveis danos da introdução de vacinas vivas atenuadas deste população.
7. Crianças com sintomas sinopulmonares em curso precisam teste de alergia. Eles podem precisar de um teste de alergia para descartar asma ou gatilhos alérgicos que contribuem para esses sintomas.
8. Infecções de ouvido repetidas podem levar à perda auditiva neurossensorial e exigir triagem audiológica problemas de audição ou mau desempenho escolar.

Previsão

O prognóstico é determinado principalmente por complicações pulmonares e neoplasias malignas. O uso de antibióticos e a terapia com IVIG reduziram a mortalidade por infecções bacterianas. A intervenção precoce pode atrasar ou prevenir complicações, mas a faixa de reposição de IgG para prevenir complicações não está clara.

Pacientes THN com baixos níveis de IgM e IgA recuperaram-se lentamente, enquanto as crianças amamentadas por um longo período de tempo se recuperaram mais rapidamente. Em pacientes com síndrome hiper-IgM, a mortalidade é secundária a infecções oportunistas, neoplasias malignas e doenças hepáticas/ trato biliar.

Complicações

As complicações pulmonares podem levar à redução da expectativa de vida, mesmo com a detecção precoce de hipogamaglobulinemia. A principal complicação é o desenvolvimento de bronquiectasias, que ocorre em cerca de 20% dos pacientes com história de infecções recorrentes. Isso pode causar agravamento dos sintomas respiratórios com aumento do broncoespasmo, manifestando-se como doença pulmonar obstrutiva e / ou restritiva.

A tomografia computadorizada de alta resolução periódica é recomendada para monitorar a saúde pulmonar. Outra complicação de longo prazo é a neoplasia maligna, que geralmente ocorre da quarta à quinta década de vida, para a qual se recomenda observação cuidadosa. A administração de altas doses de imunoglobulinas intravenosas em um estágio inicial da doença pode promover um resultado mais saudável e reduzir as complicações pulmonares.