Síndrome de Kallman: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a Síndrome de Kallman?

Síndrome de Kallman (Síndrome de Kalman, SK) é uma forma congênita de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), que se manifesta por hiposmia (diminuição do olfato) ou anosmia (perda total do olfato). Esta diminuição na função gonadal é devido a uma falha na diferenciação ou migração de neurônios que surgem embriologicamente na mucosa olfatória, transferido para o hipotálamo, atuando como neurônios do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRG). A deficiência do hormônio GnRH leva a uma diminuição do nível de esteróides sexuais, o que leva à puberdade insuficiente e à ausência de características sexuais secundárias. O diagnóstico típico é quando a puberdade de uma criança está atrasada. A doença, descrita pela primeira vez em 1944, é uma doença genética pediátrica rara que afeta cerca de 1 em 48.000 pessoas. O tratamento inclui terapia de reposição hormonal vitalícia. No entanto, o tratamento para bebês do sexo masculino pode incluir terapia hormonal precoce ou cirurgia para corrigir testículos que não desceram (

criptorquidia). Infelizmente, esses pacientes têm um risco aumentado de desenvolver osteoporose devido à diminuição da produção de hormônios sexuais e, muitas vezes, são prescritos suplementos vitamina D e bisfosfonatos.

A síndrome de Kallman, como outras condições de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), é caracterizada por características reprodutivas focadas na puberdade insuficiente durante a puberdade período. Esses sinais podem incluir desenvolvimento testicular insuficiente devido ao volume testicular em homens e incapacidade de iniciar a menstruação (amenorréia) entre as mulheres. Características sexuais secundárias mal definidas podem incluir falta de pelos pubianos e seios subdesenvolvidos. Micropênis também pode estar presente em uma pequena proporção de homens, enquanto a criptorquidia pode estar presente no nascimento. Todas essas características estão associadas a baixos níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), que, como resultado, leva à baixa testosterona nos homens e estrogênio e progesterona nas mulheres.

Além dos déficits reprodutivos característicos do hipogonadismo hipogonadotrópico, também haverá outros sinais não reprodutivos estão presentes, que muitas vezes são defeitos do sistema embriológico origem. A síndrome de Kallman é definida por uma manifestação adicional de anosmia ou hiposmia. Aproximadamente 60% dos pacientes com deficiência de GnRH apresentam comprometimento do olfato e podem ser identificados como portadores de SK. fenda palatina e lábio, hipodontia e mãos ou pés fendidos e agenesia renal unilateral também são comuns. Distúrbios cerebrais também podem estar presentes, incluindo distúrbios auditivos centrais, movimentos de espelho da mão (sincinesia) e ataxia. Daltonismo e defeitos nos vidros também foram observados.

sinais e sintomas

A maioria dos casos são diagnosticados durante a puberdade devido à falta de puberdade, mas também é possível suspeitar da síndrome de Kalman na infância em homens com criptorquidia, micropênis ou não reprodutivo relacionado sinais. Os principais sinais clínicos são ausência de puberdade espontânea completa e comprometimento parcial ou total do olfato (anosmia) em ambos os sexos. Homens adultos não tratados normalmente têm densidade óssea e massa muscular diminuídas, volume testicular diminuído (<4 ml), disfunção erétil, diminuição da libido e infertilidade. Mulheres adultas não tratadas quase sempre apresentam sintomas primários amenorréia com ausência, desenvolvimento mamário fraco ou normal. Manifestações raras incluem agenesia renal unilateral (às vezes bilateral e fatal ao nascimento), deficiência auditiva, fenda labial ou palatina, sincinesia bimanual, agenesia dos dentes, persistindo após infância.

Causas e fatores de risco

Na verdade, a síndrome de Kalman é o resultado de um defeito nos neurônios GnRH hipotalâmicos ou de sua diferenciação e migração para o hipotálamo durante o desenvolvimento embrionário. A causa dessa condição é hereditária, mas pode ser o resultado de muitas mutações genéticas diferentes. Foi relatado que mutações em cerca de 40 genes diferentes estão associadas ao hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), incluindo a síndrome de Kalman, e têm pouca variação nas características secundárias. Os defeitos mais comuns associados à CK estão nos genes ANOS1 e FGFR1, mas aproximadamente 35 a 45% dos casos não são explicados pelas anormalidades genéticas atualmente identificadas. O teste genético clínico pode ser usado para identificar genes específicos envolvidos em um paciente individual.

De particular interesse é o gene KISS1, que codifica a molécula de sinalização de kisspeptina. Kisspeptin é um potente iniciador da produção de gonadoliberina (GnRH) no hipotálamo e é conhecido por ser influenciado por fatores ambientais.

Epidemiologia

Um estudo sobre a síndrome de Kallman na Finlândia estimou a incidência de SK naquele país em 1 em 48.000. A condição é hereditária e tem herança recessiva ligada ao X, o que leva a um aumento de sua prevalência em homens. Esta doença afeta aproximadamente 1 em 30.000 homens e 1 em 125.000 mulheres.

Fisiopatologia

O gene KISS1 / Kiss1, que codifica o hormônio kisspeptina, é um regulador do hormônio reprodutivo bem conhecido que atua especificamente a montante do GnRH. Estudos mostram que em alguns casos de pacientes com HH há deleções e mutações pontuais no KISS1R. A rede neural da kisspeptina está localizada nos núcleos pré-óptico e infundibular do hipotálamo, respectivamente. Este elegante circuito neural regula a puberdade humana e as funções reprodutivas, sinalizando a secreção de GnRH, controlando posteriormente o FSH e o LH. O nervo nulo (nervo 0, nervo terminal) é descrito na literatura como uma estrutura neuroanatômica inofensiva, associada à gonadoliberina e potencialmente envolvida na regulação das funções reprodutivas e comportamento pessoa. Talvez axônios de GnRH nulos de nervo não apenas desempenhem um papel crítico no desenvolvimento e diferenciação eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, mas também pode desencadear respostas endocrinológicas conceitualmente perturbadoras de forma independente ou junto com o circuito neural da kisspeptina.

Diagnóstico

A história médica e os testes genéticos costumam revelar muitas das características reprodutivas subjacentes do hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). descrito acima, junto com características não reprodutivas que ajudam a diferenciar as formas de HH, como a síndrome de Kallman com uma deficiência característica cheiro.

Tratamento

As formas padrão de tratamento incluem a terapia de reposição hormonal, que geralmente é adaptada às necessidades clínicas dos pacientes. Como regra, após o diagnóstico em ambos os sexos, o tratamento visa estimular a puberdade e manter os níveis hormonais normais. Posteriormente, o tratamento pode ser necessário para estimular a fertilidade a fim de alcançar a gravidez.

Nos homens, a puberdade geralmente começa com a terapia com testosterona, e várias preparações de testosterona estão disponíveis atualmente para esse propósito. Os tratamentos mais comumente usados ​​incluem injeções de testosterona administradas por via intramuscular a cada 2 ou 3 semanas dependendo da injeção específica) ou preparações tópicas de testosterona (adesivos, géis, líquidos, etc.) etc.). Após o início da puberdade, a terapia com testosterona é continuada para manter as características sexuais secundárias, bem como para normalizar os níveis bioquímicos de testosterona no sangue. Quando a fertilidade é desejada, terapia com gonadotrofina (HCG e menopausa humana gonadotropina [hMG] ou FSH recombinante [rFSH]) para estimular o crescimento testicular e iniciar a produção de espermatozoides (espermatogênese). Normalmente, o sêmen raramente é encontrado na análise de sêmen até que o volume dos testículos atinja pelo menos 8 ml. A maioria dos indivíduos com deficiência isolada do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) sem história de criptorquidia testículos), a função do esperma é geralmente normal e a concepção pode ocorrer mesmo com um número relativamente baixo esperma.

Nas mulheres, a terapia com estrogênio e progesterona é usada para induzir características sexuais secundárias, enquanto a terapia gonadotrofinas ou gonadoliberina pulsátil podem ser usadas para estimular a produção de ovos maduros (foliculogênese). Se a gravidez espontânea não ocorreu apesar da foliculogênese normal, pode ser considerada a possibilidade de fertilização in vitro, enquanto a taxa de concepção é de aproximadamente 30% por ovulação ciclo.

Além do tratamento hipogonadismoDeve-se prestar atenção à possível deterioração da saúde óssea que pode resultar de períodos de baixa circulação dos hormônios sexuais. Dependendo da história (tempo de puberdade, duração do hipogonadismo e outros fatores de risco para osteoporose (por exemplo, excesso glicocorticóides, tabagismo) e medições de densidade mineral óssea, o tratamento específico para perda óssea deve ser considerado. massas.

Finalmente, é realmente importante lembrar que, uma vez que ~ 10-15% dos pacientes do sexo masculino tiveram uma mudança hipogonadismo, os pacientes com deficiência isolada de GnRH devem ser avaliados sequencialmente para comprovar reversibilidade do estado. Os sinais que indicam reversibilidade incluem: aumento do volume testicular apesar da terapia com testosterona e normalização dos níveis de testosterona sem reposição hormonal adequada.

Previsão

A síndrome de Kallman por si só não está associada à diminuição da expectativa de vida, mas uma possível ligação com doença cardíaca, osteoporose e a diminuição da fertilidade pode afetar separadamente a saúde e a expectativa de vida do paciente.

Complicações

Em um pequeno grupo de pacientes com síndrome de Kallman, vários defeitos cardíacos congênitos foram relatados junto com a osteoporose. Também é possível uma malformação dos ossos, que é encontrada no nascimento, por exemplo, uma fenda palatina. A pele seca também é uma complicação potencial de condições hipogonadais, como a síndrome de Kalman. A insuficiência do córtex adrenal também ocorre na primeira infância ou na infância.