Цистиноза: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је цистиноза?

Цистиноза је ретки, мултисистемски генетски поремећај који карактерише накупљање аминокиселине зване цистин у различитим ткивима и органима тела, укључујући бубреге, очи, мишиће, јетра, панкреас и мозак. Обично се цистиноза дели на три различита облика позната као нефропатска цистиноза, средња цистиноза и не-нефропатска (или очна) цистиноза.

Старост почетка, симптоми и тежина цистинозе могу се значајно разликовати од особе до особе. Нефропатска цистиноза се јавља у детињству и најчешћи је и најтежи облик. Рано откривање и брзи третман кључни су за успоравање развоја и прогресије симптома повезаних са цистинозом. Бубрези и очи су два најчешће захваћена органа. Појединци са нефропатском или средњом цистинозом на крају захтевају трансплантацију бубрега. Не-нефропатска цистиноза утиче само на рожњачу ока. Цистиноза је узрокована мутацијама гена ЦТНС и наслеђује се као аутосомно рецесивни поремећај.

Цистинозу је први пут описао Абдергалден у медицинској литератури 1903. године. Цистиноза припада групи болести складиштења лизосома. Лизосоми су мембрански везани одељци унутар ћелија који разлажу одређене хранљиве материје, попут масти, протеина и угљених хидрата. Лизосоми су примарна пробавна јединица у ћелијама. Неки ензими у лизосомима разграђују (метаболишу) ове хранљиве материје, док други ензими износе преостале метаболичке производе (попут цистина) из лизосома. У случају цистинозе, одсуство таквог специфичног транспортера доводи до накупљања цистина у лизосомима ћелија по целом телу. Цистин ствара кристале (кристалише) у многим врстама ћелија и полако оштећује захваћене органе.

Знаци и симптоми

Специфични симптоми и тежина цистинозе знатно се разликују од особе до особе, зависно од неколико фактори, укључујући старост почетка болести и могућност правовремене дијагнозе и лечења поремећаји. Напредовање поремећаја може се одложити раном дијагнозом и лечењем. На крају крајева, цистиноза може утицати на сва ткива у телу. Старост у којој се појављују различити симптоми увелико варира.

Важно је напоменути да погођене особе можда немају све доле описане симптоме. Оболели појединци и родитељи оболеле деце треба да разговарају са својим лекаром и медицинским тимом о свом специфичном случају, придруженим симптомима и укупној прогнози.

- Нефропатска цистиноза.

Нефропатска или цистиноза у детињству је најчешћи и најтежи облик цистинозе. Симптоми нефропатске цистинозе обично се јављају у другој половини прве године живота. Специфични симптоми могу бити благи или тешки, у зависности од појединачног случаја и старости у којој се започиње лечење.

Оштећење раста и Фанцонијев бубрежни синдром обично су прве уочљиве компликације поремећаја. Иако се бебе при рођењу чине нормалнима, често с једном годином падају у трећи перцентил по висини и тежини. Осим тога, оболела деца могу имати епизоде ​​повраћања, слаб апетит и проблеми са храњењем који доприносе (заједно са дисфункцијом бубрега) недостацима у исхрани и немогућности да добију на тежини и расту очекиваном брзином (неуспех у развоју).

Деца са нефропатском цистинозом развијају Фанцонијев бубрежни синдром, ретко обољење које карактерише бубрежна дисфункција. Бубрези су два органа у облику пасуља који се налазе непосредно испод грудног коша. Бубрези имају неколико функција, укључујући филтрирање и уклањање отпадних производа из крви и тела, стварање одређених хормона и одржавање равнотеже одређених хемикалија у телу, попут калијума, натријума, хлорида, калцијума, магнезијума и других минерала, и електролити. Код нефропатске цистинозе бубрежни тубули нису у стању да поново апсорбују различите есенцијалне супстанце, укључујући горе поменута једињења, као и аминокиселине, фосфати, калцијум, глукоза, карнитин, неки протеини и електролити. Сходно томе, погођени људи имају абнормално низак ниво многих ових супстанци у телу.

Симптоми Фанцонијевог бубрежног синдрома обично се јављају између 6-12 месеци старости и укључују:

• прекомерна жеђ (полидипсија);
• прекомерна производња и одлив урина (полиурија);
• неравнотежа електролита;
• повраћање и дехидрација са или без температуре.

Дехидрација тела могу бити озбиљни код неких захваћених пацијената.

Фанцонијев бубрежни синдром такође може изазвати хипофосфатемијски рахитис. У овом поремећају, због тога што бубрези нису у стању да апсорбују фосфор из урина, тело избацује фосфат из костију ради одржавања нивоа фосфора у крви; то доводи до постепеног омекшавања и слабљења кости (рахитис). Рахитис може деформисати кост и отежати ходање јер постаје болно ходати. Дисфункција бубрега такође може довести до губитка вишка калцијума из тела путем урина (хиперкалциурна хипокалцемија). Низак ниво калцијума може изазвати понављајуће грчеве у мишићима (тетанија) и, ређе са цистинозом, епилепсија.

Ако се не лечи, функција филтрирања бубрега наставиће да се погоршава, на крају ће напредовати бубрежна инсуфицијенција У доби од 10 година. Лечење лековима који снижавају ниво цистина може успорити или престати напредовање бубрежне болести и одлагање потребе за трансплантацијом бубрега у адолесценцији, 20 година или касније. Сва постојећа оштећења бубрега која се јаве пре дијагнозе (а самим тим и пре лечења) су неповратна.

Екстраренални симптоми.

Деца са нефропатском цистинозом могу такође развити симптоме који нису повезани са бубрезима (екстраренални симптоми). Опет, ови знаци се веома разликују и оболело дете неће развити све доле наведене симптоме. Специфични екстраренални симптоми увелико варирају у зависности од старости почетка лечења и специфичних органа који су укључени; ти органи могу укључивати очи, коштану срж, јетру, панкреас, слезину, црева, мозак, штитну жлезду, мишиће и тестисе.

У било ком узрасту, деца могу развити абнормалну осетљивост на светлост (фотофобија) и иритација услед стварања кристала цистина у рожњачи. Озбиљност фотофобије може бити различита. Неки нелечени људи могу развити бол и периодичну ерозију рожњаче.

Око 10 година, деца са здравственим стањима такође могу развити недостатак хормона штитне жлезде (хипотироидизам) због накупљања кристала цистина у штитној жлезди. Тироидна жлезда је жлезда у облику лептира која се налази у подножју врата. Штитна жлезда ослобађа хормоне у крвоток који утичу на одређене активности у телу, попут раста, сазревања и брзине метаболизма. Симптоми хипотироидизма увелико варирају, али могу укључивати умор, осећај хладноће, суву кожу, затвор и депресија.

Као група, деца са нефропатском цистинозом не производе нормалне количине суза, зноја или пљувачке. Производња суза може се смањити изазивањем сушења очију. Поремећено знојење може проузроковати потпуну исцрпљеност или колапс услед топлоте (пространост топлоте).

Пубертет може бити одложен за једну или две године. Нездрављени мушкарци доживљавају хипогонадизаму којој тестиси производе смањену количину тестостерона. Тестостерон игра кључну улогу у расту и развоју секундарних полних карактеристика код мушкараца током пубертета.

Интелигенција је обично нормална, иако многа деца имају потешкоћа у учењу. Нека дјеца могу имати проблема с обрадом визуалних информација, краткотрајну визуалну меморију, потешкоће у препознавању заједничког објекти на додир (тактилно препознавање) и немогућност визуелног препознавања просторних односа међу објектима (лош визуелно-просторни вештине). Пример визуелно-просторних вештина је перцепција удаљености и дубине. Пријављени су и проблеми са брзином кретања и распоном пажње. Нека оболела деца показују проблеме у понашању и психосоцијалне проблеме који су уобичајени код деце са хроничним болестима. Нивои интелигенције, иако су у нормалним границама, могу бити нижи него што би се очекивало на основу нивоа интелигенције родитеља и браће и сестара.

Деца са нефропатском цистинозом могу имати благо измењене црте лица (краниофацијална дисморфологија). Може доћи и до одложеног развоја зуба и одложеног ницања сталних зуба. Неки људи који су погођени могу развити повећан притисак цереброспиналне течности у мозгу (интракранијална хипертензија), што може изазвати главобољу и отицање главе оптичког нерва.

Касне аномалије.

Повећање очекиваног живота људи са нефропатском цистинозом показало је да се касније у животу могу јавити додатне компликације које утичу на друге органе осим бубрега. Ове компликације се развијају због хроничног накупљања кристала цистина код људи који нису добили адекватан третман цистеамином иако су подвргнути трансплантацији бубрега. Ове додатне компликације обично се развијају у доби од 20 до 40 година.

Накупљање цистина у мишићном ткиву може узроковати мишићну болест (миопатију), што доводи до прогресивне слабости и трошења захваћених мишића. Поремећени мишићи у грлу могу довести до отежаног гутања и храњења. Укључивање грудних мишића може довести до плућне инсуфицијенције.

Може се развити широк спектар гастроинтестиналних симптома, укључујући:

• увећана јетра (хепатомегалија);
• висок крвни притисак у главној вени јетре (портална хипертензија);
• увећање слезине (спленомегалија);
• гастроезофагеални рефлукс;
• чир на желуцу;
• запаљење једњака (езофагитис);
• дисфункција мишића гастроинтестиналног тракта (поремећена покретљивост).

Неуобичајени додатни симптоми укључују:

• запаљенска болест црева;
• пукнуће црева, због чега цревни садржај улази у стомак (перфорација црева)
• запаљење перитонеума (перитонитис), која је мембрана која облаже трбушни зид и органе.

Висок крвни притисак (артеријска хипертензија), атеросклероза коронарних артерија и поремећаји крварења компликације су бубрежне болести повезане са цистинозом.

Додатни знаци укључују метаболичку болест костију и немогућност правилног варења хране због недостатак дигестивних ензима које нормално производи панкреас (егзокрина инсуфицијенција панкреаса жлезде).

Одрасли са цистинозом могу такође развити очне абнормалности, укључујући грчеве капака (блефароспазам), кератопатију врпце и пигментозу ретинопатије. Кератопатија врпце односи се на накупљање наслага калцијума у ​​траци на централној површини рожњаче која може узроковати бол и смањити видну оштрину. Ретинопатију пигментозу карактерише прогресивна дегенерација мрежњаче, танког слоја нервних ћелија који облаже унутрашњу површину задњег дела ока. Ретина осећа светлост и претвара је у нервне сигнале, који се затим преносе у мозак преко оптичког нерва.

Иако неуобичајено, неки старији одрасли са цистинозом развијају дисфункцију мозга. Тачан разлог за то није познат. Специфични симптоми могу варирати, али неки људи могу доживјети смањење моторичких и менталних перформанси. У врло ретким случајевима, неуролошка дисфункција може напредовати деменција.

Чини се да људи са нефропатском цистинозом имају већу учесталост дијабетеснего општа популација услед уништења панкреаса као последица накупљања цистина.

- Средња цистиноза.

Такође познат као нефропатска јувенилна цистиноза или адолесцентна цистиноза, овај облик болести карактеришу сви горе описани знаци и симптоми нефропатске цистинозе. Међутим, до појаве ових симптома не долази касније, вероватно у доби од 8-20 година.

По правилу, симптоми су мање изражени него у класичној дечјој нефропатској форми, и напредују спорије. Ако се не лечи, крајња фаза бубрежне инсуфицијенције са интерстицијалном цистинозом обично се развија у доби од 15 до 25 година. Код цистинозе постоји спектар озбиљности болести са преклапајућим облицима одојчади и средњим облицима.

- Нефропатска (очна) цистиноза.

Такође познат као очна или "бенигна" цистиноза, овај облик обично погађа одрасле особе средњих година; некада се звао цистиноза код одраслих. Болест бубрега се не јавља код ових људи. Чини се да поремећај утиче само на очи. Нелечени појединци са очном цистинозом на крају развију фотофобију због накупљања кристала цистина у очима.

Узроци

Све врсте цистинозе су узроковане мутацијама гена ЦТНС. Болест се наслеђује аутосомно рецесивно. До рецесивних генетских поремећаја долази када особа наследи мутацију истог гена од сваког родитеља. Ако особа добије један нормалан ген и један ген за болест, особа ће бити асимптоматски носилац болести. Ризик да ће оба родитеља носиоца пренијети неисправан ген и стога инфицирати бебу је 25 посто при свакој трудноћи. Ризик од рађања детета, попут родитеља, износи 50 одсто у свакој трудноћи. Ризик да дете добије нормалне гене од оба родитеља и да буде генетски нормалан за ову особину је 25 одсто. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Истраживачи су утврдили да је ген ЦТНС налази се на кратком краку (п) хромозома 17 (17п13). Хромозоми су присутни у језгру ћелија и носе генетске информације сваке особе. Људске ћелије обично имају 46 хромозома. Парови људских хромозома су нумерисани од 1 до 22, а полни хромозоми су означени са Кс и И. Мушкарци имају један Кс и један И хромозом, док жене имају два Кс хромозома. Сваки хромозом има кратки крак, означен са "п", и дугачак крак, означен са "к". Хромозоми су даље подељени на много нумерисаних трака. На пример, "хромозом 17п13" се односи на траку 13 на кратком краку хромозома 17. Нумерисане пруге указују на приближну локацију хиљада гена присутних на сваком хромозому.

Гене ЦТНС садржи упутства за производњу (кодирање) протеина званог цистинозин, који је потребан за транспорт аминокиселинског цистина из лизосома у остатак ћелије. Лизосоми разграђују (разграђују) одређене протеине на њихове саставне аминокиселине, као што је цистин. Затим се цистинином транспортује цистин из лизосома. Недостатак функционалног цистинозина доводи до накупљања (складиштења) цистина у лизосомима различитих ткива и органа тела. Нагомилани цистин формира кристале који на крају оштећују захваћене органе.

Погођене популације

Цистиноза погађа мушкарце и жене у једнаком броју. Процењује се да поремећај погађа 1 од 100.000-200.000 људи у општој популацији. Болест се јавља широм света, у свим етничким групама. Цистиноза је најчешћи узрок Фанцонијевог бубрежног синдрома код деце и чини приближно 5 одсто свих случајева отказивања бубрега код деце.

Дијагностика

Дијагноза цистинозе заснива се на идентификацији карактеристичних симптома (на пример, симптома бубрежног синдрома Фанцони), детаљну историју болести, пажљиву клиничку процену и низ специјализованих тестови. Брза дијагноза цистинозе је од критичног значаја за максимизирање превентивних и терапеутских користи лекова који разграђују цистин.

— Клиничке анализе и прегледи.

Дијагноза цистинозе може се потврдити мерењем нивоа цистина у одређеним белим крвним зрнцима („полиморфонуклеарни леукоцити“).

Тест урина може открити вишак губитка хранљивих материја, укључујући минерале, електролите, аминокиселине, карнитин и воду, што указује на синдром бубрега Фанцони.

Офталмолог може користити посебан микроскоп назван прорезна лампа да погледа очи при великом увећању, што може помоћи у откривању кристала цистина у рожњачи.

Дијагноза цистинозе може се потврдити молекуларно -генетским тестирањем, које може идентификовати карактеристику мутација ген ЦТНСшто изазива поремећај.

Пренатална дијагноза је доступна породицама са познатим ризиком од рођења детета са цистинозом. Ниво цистина се може мерити у ћелијама добијеним из течности која окружује фетус у развоју (амнионска течност). Тест познат као узорковање хорионских ресица такође се може користити за постављање пренаталне дијагнозе цистинозе. Хорионске ресице су танке структуре налик на косу присутне у постељици. Ове ћелије се могу испитати ради откривања повишеног нивоа цистина.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих поремећаја могу бити слични онима код цистинозе. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу.

Многи различити поремећаји могу изазвати Фанцонијев бубрежни синдром код деце, укључујући Ловеов синдром, Вилсонова болест, тирозинемија типа И, болести галактоземије и складиштења гликогена. Додатни поремећаји који могу имати симптоме сличне онима код цистинозе укључују Барттеров синдром и дијабетес инсипидус.

Постоји неколико врста метаболичких поремећаја у којима тело поново акумулира одређене супстанце, попут масти и Угљени хидрати. Ови поремећаји укључују галактоземију, сиалидозу, Гауцхерову болест, галактозиалидозу, Волманову болест, болест складиштења естара холестерола, мукополисахаридозу и друге болести складиштења лизосома.

Стандардни третмани

Лечење цистинозе се фокусира на специфичне симптоме које свака особа доживљава. Лечење може захтевати координиране напоре тима стручњака. Педијатри, специјалисти за бубреге (нефролози), специјалисти за очи (офталмолози), специјалисти за варење (гастроентеролози), психолози и други здравствени радници ће можда требати систематско и свеобухватно планирање лечења повређено дете.

Некад су нефропатска и средња цистиноза биле прогресивни фатални поремећаји, а очекивани животни век за инфантилни облик био је мањи од 10 година. Међутим, развој терапија за цистин, као и побољшања трансплантације бубрега продужили су очекивани животни век у одраслу доб.

- Терапија цистеамином.

1994. године одобрила га је Управа за храну и лекове (ФДА) цистеамин битартрат (Цистагон®) за лечење људи са цистинозом. ФДА је одобрила 2013. године Процисби®, облик цистеамина са продуженим ослобађањем. Цистеамин је средство за разградњу цистина које може значајно смањити ниво цистина у ћелијама. Терапија цистеамином успорава развој и напредовање оштећења бубрега и убрзава раст код деце. Цистеамин може значајно одложити потребу за трансплантацијом бубрега. Неки људи који су примили рани, марљиви третман цистеамином успели су да одложе трансплантацију бубрега до 20. године или дуже.

Терапију цистеамином треба започети одмах након дијагнозе како би се спречило или успорило оштећење бубрега. Узимање цистеамина треба наставити током читавог живота, јер су истраживања то показала дуготрајно лечење цистеамином може спречити многе не-бубрежне компликације цистинозе са касним почетак.

Цистеамин се узима орално, али орални цистеамин не долази ефикасно до рожњаче и стога не уклања кристале цистина из рожњаче. Развијен је лек за лечење накупљања цистинских кристала рожњаче повезаних са цистинозом Цистадропс®. Ове капи за очи, које садрже цистеамин, помажу у лечењу компликација поремећаја ока.

Терапија цистеамином може изазвати мучнину, повраћање и гастроинтестиналне тегобе. Цистеамин такође изазива вишак лучења желудачних киселина. Неким људима који узимају цистеамин можда ће бити потребно да узимају инхибиторе протонске пумпе, нпр омепразол, за смањење производње желудачне киселине, која помаже побољшању гастроинтестиналног тракта симптоми.

- Симптоматска терапија.

Фанцонијев синдром се лечи високим уносом течности и електролита како би се спречила прекомерна дехидрација (дехидрација). Сода бикарбона, натријум цитрат, магнезијума и калијума може се користити за одржавање нормалне равнотеже електролита. Инхибитори ацетилхолинестеразе (АЦх инхибитори) понекад се користе у нади да ће успорити напредовање затајења бубрега.

Индометацин — нестероидни антиинфламаторни леккоји се понекад користи за смањење губитка воде и електролита; понекад такође помаже у побољшању стопе раста. Ако погођени људи узимају индометацин, морају се помно пратити њихова бубрежна функција.

Фосфати и витамин Д. често прописани за исправљање ослабљене реапсорпције фосфата у крв и спречавање рахитиса. Царнитине може се преписати неким пацијентима пре трансплантације ради побољшања мишићне снаге.

Правилна исхрана од виталне је важности за одојчад и децу како би се повећао њихов потенцијал раста. Терапија хормоном раста значајно је побољшала раст код многих пацијената. Л-тироксин користи се за лечење хипотироидизма, инсулин - за лечење дијабетеса зависног од инсулина, и тестостерона - за лечење мушкараца са недовољном функцијом тестиса (хипогонадизам), што доводи до развоја секундарних полних карактеристика. Неплодност није подложна лечењу тестостероном.

Очни симптоми цистинозе могу се лечити избегавањем јаког светла и ношењем наочара за сунце. У изузетно ретким случајевима може бити потребна трансплантација рожњаче. Обично је потребна само особама са кератопатијама или онима који болују због понављаних ерозија рожњаче.

Некој одојчади и деци са цистинозом (попут дисфагије, лоше исхране и повећаног ризика од аспирације) може бити потребна имплантација гастрономске цеви. У овом поступку, танка цевчица се ставља у желудац кроз мали рез на абдомену, омогућавајући директно узимање хране и / или лекова.

Терапија говором и језиком може бити од помоћи у неким случајевима.

— Трансплантација бубрега.

Упркос раном и брзом лечењу, људи са детињством и средњом цистинозом на крају развију завршну фазу бубрежне болести која захтева трансплантацију бубрега.

Првобитно погођена особа може проћи дијализу. Дијализа је поступак у којем се машина користи за обављање неких функција бубрега - филтрира отпад из крвотока и помаже у одржавању одговарајућег нивоа есенцијалних хемикалија као што је калијум.

Болест бубрега у последњој фази није реверзибилна болест, па ће људима на крају бити потребна трансплантација бубрега. Брзина којом бубрежна дисфункција напредује до крајњег стадија бубрежне болести може јако варирати од особе до особе. Људи са цистинозом обично врло добро реагују на трансплантацију бубрега, која може излечити Фанцонијев синдром бубрега јер се цистин не накупља у бубрегу даваоцу. Међутим, цистин се и даље акумулира у другим ткивима и органима тела.

Прогноза

Некад је нефропатска цистиноза била фатална у врло младој доби. Међутим, развој лека познатог као цистеамин (који снижава ниво цистина у телу) и побољшана трансплантација бубрега су се окренули цистиноза од фаталне бубрежне болести до хроничног, мултисистемског поремећаја са очекиваним животом у одраслој доби, па чак и након 50 година година стар.