Мартин-Белл синдром: шта је то, знаци и симптоми, лечење, прогноза

Опште информације

Синдром Мартина Бела (синдром крхког Кс) Је наследна болест коју карактерише умерена ментална ретардација код дечака и девојчица. Погођени дечаци понекад имају и друге карактеристичне физичке особине, укључујући велику главу, дуго лице, истурено чело и брада, избочене уши и велики тестиси, али ови знаци се временом развијају и можда се неће појавити до сексуалне активности сазревање. Моторна и језичка кашњења су обично присутна, али временом постају све израженија. Абнормалности у понашању, укључујући аутистично понашање, уобичајене су за оба пола.

Синдром крхког Кс пронађен је у свим већим етничким групама и расама и узрокован је абнормалношћу (мутацијом) у гену ФМР1. ФМР1 Је ген који се налази на Кс хромозому и производи протеин зван ФМРП, који је неопходан за правилно функционисање ћелија. Синдром је постао познат као синдром крхког Кс јер су неки људи са њим поремећај је открио сегмент њиховог Кс хромозома за који се чинило да је сломљен (мада не у потпуности) искључен). Касније је постало познато да је ген 

ФМР1 налази тачно тамо где се чини да је Кс хромозом „крхки“ код погођених појединаца.

Хромозоми, који су присутни у језгру људских ћелија, носе генетске информације сваке особе. Ћелије људског тела обично имају 46 хромозома. Парови људских хромозома су нумерисани од 1 до 22, а полни хромозоми су означени са Кс и И. Мушкарци имају један Кс и један И хромозом, док жене имају два Кс хромозома. Сваки хромозом има кратак крак, означен са "п", и дугачак крак, означен са "к". Хромозоми су даље подељени на много нумерисаних трака. На пример, "хромозом Кск27.3" се односи на траку 27.3 на дугом краку Кс хромозома, где се ген налази ФМР1. Нумерисане пруге указују на локацију хиљада гена присутних на сваком хромозому.

Доминантни поремећаји везани за Кс, као што је крхки Кс синдром, узроковани су абнормалним геном који се налази на Кс хромозому. Жене са абнормалним геном могу бити погођене овим поремећајем. Мушкарци су теже озбиљније болесни од жена.

То је одсуство или озбиљно смањење протеина који производи геном ФМР1, ФМРП, изазива Мартин-Белов синдром. Мутација гена ФМР1 узрокује губитак или смањење ФМРП -а. Скоро сви погођени појединци имају нестабилност у гену, што доводи до повећања броја копија дела гена који се назива понављање тринуклеотида цитозин-гванин-гвани (ЦХГ). Ако постоји више од 200 понављања, долази до абнормалних хемијских промена ФМР1, назива метилација. Проширење региона понављања ЦХГ на више од 200 понављања, праћено метилацијом гена званог "потпуна мутација", узрокује губитак ФМРП-а, што доводи до Мартин-Белловог синдрома. Болест је чешћа код мушкараца и код њих је тежа.

Мутације у ФМР1 неуобичајено у поређењу са мутацијама пронађеним у другим генима. Неки људи носе 55 до 200 понављања ЦХГ названих "премутације", обично без симптома повезаних са Мартин-Белловим синдромом. Међутим, ови људи су у опасности да добију децу или унуке са Мартин-Белловим синдромом, као и ризик да добију двоје поремећаји који се јављају у одраслој доби, крхки Кс-везани синдром тремора / атаксије и примарни јајници неуспех. Ове болести су назване поремећајима повезаним са ФМР1. (Молимо вас да прочитате одељке „Узроци и симптоми повезани с поремећајима“ у овом чланку добити детаљнија објашњења прелиминарних процена и кратак опис ових кршења, повезан са ФМР1).

Знаци и симптоми

Мартин-Белов синдром карактерише блага ментална ретардација код оболелих мушкараца и жена. Физичке карактеристике код оболелих мушкараца су променљиве и можда неће бити видљиве до пубертета. Ови симптоми могу укључивати:

• Велика глава;
• Дуго лице;
• истурено чело и брада;
• избочене уши;
• лабави зглобови;
• велики тестиси.

Други симптоми могу укључивати:

• равна стопала;
• честе инфекције уха;
• низак мишићни тонус;
• дуго уско лице;
• високо засвођено непце;
• зубни проблеми;
• страбизам;
• срчани проблеми, укључујући пролапс митралног вентила.

Неки пацијенти такође могу доживети кашњење у моторичком развоју, хиперактивност, проблеме у понашању, ходање од врхова прстију и / или повремене нападе. Аутистична понашања су такође честа, као што су лош контакт очима, пљескање рукама и / или самостимулативно понашање. Моторна и језичка кашњења су обично присутна, али временом постају још израженија.

Узроци

Као што је горе поменуто, Мартин Белл синдром (Фрагиле Кс Синдроме) је узрокован мутацијом у гену ФМР1који се налази на Кс хромозому на Кск27.3. Људи са крхким Кс синдромом скоро увек имају (више од 99% случајева) потпуну мутацију гена ФМР1, што значи да имају преко 200 ЦХХ понављања и абнормалну метилацију гена. Метилација је хемијска промена у ДНК која носи генетски код гена и абнормална метилација повезана са синдромом Мартин-Белл, доводи до чињенице да ген није у стању да произведе ФМРП, протеин који производи ген ФМР1, што је неопходно за нормално развој.

У ретким случајевима, неким пацијентима са синдромом недостаје неки или сви гени ФМР1 због делеције ДНК на Кс хромозому, где се налази ФМР1, и имају овај синдром због чињенице да њихове ћелије не производе ФМРП. Утврђено је да изузетно ретки пацијенти са болешћу имају мутацију у једној бази ДНК (која се назива тачкаста мутација), што доводи до недостатка или дефекта ФМРП-а. ФМРП је укључен у стварање веза између неурона (нервних ћелија) у мозгу. Одсуство или озбиљно смањење овог протеина доводи до симптома Мартин-Белловог синдрома.

Премутације (прелиминарне мутације) имају 55-200 понављања ЦХГ-а и потенцијално су нестабилне. Појединци са премутацијом гена ФМР1немају Мартин-Белл-ов синдром, али одрасли су у опасности од крхког Кс-везаног синдрома тремора / атаксије и примарног отказивања јајника.

Када се преносе с генерације на генерацију, предмутације могу бити нестабилне и постати потпуне мутације, али се ризик од нестабилности разликује у зависности од тога да ли је пре-мутација женског или мушког пола под. Жене са пре-мутираним ФМР1 геном су у опасности да добију бебу са Мартин-Белловим синдромом, јер се број понављања ЦХХ-а може повећати када се ген пренесе на следећу генерацију. Што више копија ЦХХ има у премутацији, већа је вероватноћа да ће расти и постати потпуна мутација која изазива синдром у потомству.

Када се премутирани мужјаци размножавају, њихова мушка деца нису у опасности да наследе пре-мутацију јер очеви не преносе Кс хромозом на своје синове. Насупрот томе, жене чији очеви имају пре-мутацију увек је наслеђују, па су унуци мушкараца са пре-мутацијом у опасности од развоја крхког Кс синдрома. Пошто је премутација релативно стабилна када се преноси са оца на ћерку, кћери скоро никада нису погођене синдромом крхког Кс. Међутим, њихова дјеца су у повећаном ризику јер премутација може бити нестабилна када се пренесе на сљедећу генерацију.

Нормални гени ФМР1 имају приближно 5-44 понављања ЦХГ-а, а овај број остаје стабилан из генерације у генерацију. Понекад ће неки људи са 45-54 понављања имати мању нестабилност, па ће ти људи имати неколико (или мање) понављања од својих родитеља. Број понављања ФМР1 између 45 и 54 назива се "средња" или "сива зона", али то је безначајно. нестабилност не доводи до појаве симптома Мартин-Белловог синдрома или поремећаја, повезан са ФМР1. Присуство средње учесталости понављања ЦХГ -а се и даље сматра нормалним опсегом понављања.

Погођене популације

Мартин-Белов синдром погађа око 1 на 4.000 мушкараца и 1 на 6.000 до 8.000 жена; односно болест погађа око два пута више мушкараца него жена. Међутим, око четири пута више жена носи измењени ген од мушкараца (1: 250 жена и 1: 1000 мушкараца). Синдром крхког Кс -а пронађен је код свих великих етничких група и раса.

Симптоматски поремећаји

Премутација гена ФМР1 су повезани са два друга поремећаја, а ти услови се називају поремећаји повезани са ФМР1. Неће сви људи са премутацијом развити поремећаје повезане са ФМР1, али присуство премутације повећава ризик од њиховог развоја.

1. Крхки Кс-везани синдром тремора / атаксије коју карактеришу прогресивне абнормалности кретања код одраслих (атаксија) и ритмички невољни покрети (тремор), који углавном погађају мушкарце. Људи са овим стањем имају премутацију гена. ФМР1 (55-200 понављања ЦХГ-а). Дијагноза овог синдрома може бити компликована због сличности са другим касним поремећајима одраслих, као што су Паркинсонова болест.
2. Повезан са ФМР1примарна инсуфицијенција јајника (ПНИ) дефинисан као менопауза млађи од 40 година код жена са пре-мутацијом гена ФМР1 (55-200 понављања ЦХГ-а). Ризик од ПЈИ код носилаца премутације је приближно 21%. Жене са ПНИ непознатог узрока имају 1/50 ризика да буду носиоци генске премутације ФМР1.

Неки од симптома следећих поремећаја такође могу бити слични симптомима Мартин-Белловог синдрома. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу:

• Фреиксов синдром ретко и узроковано абнормалним геном ФМР2који се налази на Кс хромозому веома близу места гена ФМР1. Нормални ген ФМР2 садржи 6-35 копија ЦЦГ-а, а особе са поремећајем имају више од 200 копија ЦЦГ-а у гену ФМР2. Ефекат гена ФМР2 са 35-200 примерака, ЦЦГ још увек није идентификован, вероватно зато што је поремећај благ. Уобичајени симптоми Фреиксовог синдрома укључују благу менталну ретардацију и могућа кашњења у развоју.
• Ренпеннинг синдром је један од хромозомских поремећаја менталне ретардације повезаних са Кс који погађа дечаке, готово искључујући девојчице. Врло је ретко да девојчице имају овај синдром. Одликује се тешком менталном ретардацијом, ниским растом, малом главом (микроцефалија) и малим тестисима. Кашњење у развоју јавља се рано у Ренпеннинг-овом синдрому, када деца уче да ходају у доби од 2-3 године и могу да изговарају једноставне речи у доби од 3-4 године. Иако се болесни дјечак може чинити физички нормалним, његов опсег главе и висина бит ће у доњем нормалном распону. Након пубертета, тестиси ће бити мањи него обично. Дијагноза је веома тешка, посебно ако у породици постоји само једна особа са менталним инвалидитетом. Дијагноза треба да се заснива на доказима наслеђа као својства Кс хромозома и утврђивању да се захваћени ген налази на краткој руци (на Ксп11.1-п11.4) Кс хромозома.

Дијагностика

Више од 99% људи са Мартин-Бел синдромом има потпуну мутацију (више од 200 понављања ЦХХ и абнормалну метилацију) у гену ФМР1. Молекуларно генетско тестирање се користи за одређивање броја понављања ЦХГ у ФМР1 гену и за да би се утврдио статус метилације гена ФМР1, често се користи тестирање да би се идентификовало проширено подручје ЦХГ.

Анализа хромозома помоћу посебних техника за индуковање крхких региона у хромозомима некада је коришћена за дијагностиковање Мартин-Белловог синдрома, али се више не користи у ту сврху. Слом синдрома крхког Кс је друго име дато овом стању јер неки захваћеним људима, Кс хромозом је изгледао као да се "сломио" и да га је најмање држао заједно везе. Ова метода се више не користи у дијагностици овог синдрома јер је мање тачна и скупа од молекуларних метода.

Стандардни третмани

Постоје многи третмани за синдром Мартина Бела који могу побољшати животе погођених људи и њихових породица. То укључује специјално образовање, обуку говора, професионалну и сензорну интеграцију и програме за промену понашања. Кроз образовне напоре, терапију и подршку, сви људи са Мартин-Белловим синдромом могу напредовати. Додатни третман може зависити од специфичних симптома пацијента. Генетско саветовање се такође препоручује погођеним појединцима и њиховим породицама.

У Сједињеним Државама и широм света постоји много клиника које лече синдром крхког Кс. Ове клинике су специјализоване за лечење, терапију и подршку особама са синдромом и могу помоћи родитељима у избору лекова за лечење специфичних симптома. Вероватно ће се појавити нови лекови за лечење пацијената, а специјализоване клинике могу помоћи родитељима са најновијим информацијама.

Прогноза

Очекивано трајање живота људи са синдромом крхког Кс је генерално нормално. Многи погођени људи су активни и доброг здравља. Неки људи су склонији разним медицинским стањима, попут инфекција уха и / или епилептични напади. Редовни прегледи и свест о повећању здравствених ризика могу побољшати прогнозу пацијената.