Хипофосфатазија: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је хипофосфатазија?

Хипофосфатазија (ХФФ) је ретки генетски поремећај који карактерише абнормални развој костију и зуба. Ови поремећаји су последица неисправне минерализације, процеса којим кости и зуби апсорбују минерале попут калцијума и фосфора. Ови минерали су неопходни за правилну тврдоћу и чврстоћу зуба и костију. Поремећена минерализација доводи до чињенице да кости постају меке и склоне ломљењу и деформацији. Поремећена минерализација зуба може довести до прераног губитка зуба. Специфични симптоми могу се јако разликовати од особе до особе, понекад чак и међу члановима исте породице.

Постоји шест главних клиничких облика ГФФ -а, који се крећу од изузетно тешког облика, који може изазивају мртворођенче, у облик који је повезан само са превременим губитком млечних зуба, али без костију кршења. Хипофосфатазу узрокују мутације у ткиву неспецифичног гена за алкалну фосфатазу (ген 

АЛПЛ). Овај ген је такође познат и као ген ТНСАЛП. Такве мутације доводе до ниске активности ткивног неспецифичног ензима алкалне фосфатазе. У зависности од специфичног облика, ХПФ се може наследити на аутосомно рецесиван или аутосомно доминантан начин.

Знаци и симптоми

Хипофосфатазија је веома променљив поремећај. Идентификовано је шест главних клиничких облика, углавном заснованих на старости симптома и дијагнози. Они су познати као:

• Перинатал;
• Инфантилни облик;
• Јувенилни облик (тешки или благи);
• Адулт;
• Одонтохипопхоспхатасиа.

Типично, озбиљност ових различитих облика ХПП је у корелацији са заосталом активношћу алкалне фосфатазе у телу, са мањом активношћу ензима која изазива озбиљнију болест. Пошто хипофосфатазија има широк опсег озбиљности, важно је напоменути да су они погођени појединцима можда недостају сви доле описани симптоми и да је сваки појединачни случај заиста јединствен. Нека деца рано у животу развију озбиљне компликације; други имају благу болест која се може побољшати са годинама. Родитељи треба да разговарају са својим лекаром и медицинским тимом свог детета о специфичним симптомима и општој прогнози.

Перинатални ГФФ повезан са дубоком неактивношћу алкалне фосфатазе и изразито поремећеном минерализацијом. Сходно томе, костур се не може правилно формирати у материци. Специфичне малформације скелета могу варирати, али честе су кратке, закривљене руке и ноге и неразвијена ребра. Неке трудноће завршавају мртворођеним дететом. У другим случајевима, захваћена новорођенчад преживљавају неколико дана, али умиру од респираторне инсуфицијенције због деформитета грудног коша и неразвијених плућа.

Пренатална бенигна ХФФ повезане са опуштеним удовима при рођењу. Деформитети скелета могу се открити ултразвучним прегледом прије рођења. Скелетне малформације повезане са овим обликом поремећаја на крају се побољшавају након рођења на крају подсећа на знаке и симптоме код појединаца који имају инфантилну хипофосфатазију или одонтохипофосфатазија.

Ат инфантилни облик ГФФ -а Можда неће бити приметних абнормалности при рођењу, али симптоми се могу појавити било када током првих шест месеци. Почетни симптом може бити немогућност добијања на тежини и раста по очекиваној стопи за нечије године и пол. Нека оболела деца касније имају рану фузију костију лобање (краниосиностоза), што може довести до непропорционално широке главе (брахицефалија). Краниосиностоза може бити повезана са повећањем притиска течности која окружује мозак (цереброспинална течност), стање познато као "интракранијална хипертензија". Ова компликација може изазвати главобоље, отицање главе оптичког нерва (папилоедем) и испупчење очију (проптоза). Оболеле бебе имају меке, ослабљене кости, што доводи до рахитиса. Рахитис Општи је израз за болести костију које се јављају током раста са омекшавањем кости и карактеристичним деформитетима ногу при савијању због абнормалности растне плоче. Зглобови и глежњеви могу бити увећани. Оболела деца такође могу имати деформитете грудног коша и ребара, као и преломе ребара, што их предиспонира упала плућа. Могу се развити различити степени плућна инсуфицијенција и отежано дисањепотенцијално напредује до респираторне инсуфицијенције опасне по живот. Могу се јавити епизоде ​​грознице и болова у костима. Код неке деце тонус мишића опада (хипотензија), па дете постаје „флексибилно“, што је повезано са повећањем нивоа калцијума у ​​крви (хиперкалцемија). Хиперкалцемија може изазвати повраћање, затвор, слабост и лошу исхрану. Повећано излучивање калцијума може оштетити бубреге. У ретким случајевима могу се појавити напади. Понекад долази до спонтаног побољшања минерализације у раном детињству. Деформације скелета и ниског раста могу трајати током живота.

Јувениле ГФФ јако варира код деце, па треба узети у обзир тешке и благе облике. Болесна деца могу повремено имати краниосиностозу и показивати знакове интракранијалне хипертензије. Скелетне малформације које личе на рахитис могу се појавити у доби од 2 до 3 године. Могу се јавити бол и преломи костију и зглобова. Обично један или више млечних зуба испадну раније него обично. Нека деца су слаба и имају кашњења у ходању, а када науче да ходају, могу имати изражен, вијугав ход. Спонтана ремисија коштаних симптома забележена је у младости, али се такви симптоми могу поновити у средњој или касној одраслој доби.

Одрасли ГФФ карактерише широк спектар симптома. Оболели имају остеомалацију, омекшавање костију код одраслих. Неки пацијенти у детињству имају рахитис или прерани губитак млечних зуба. Појединци са одраслим ХФФ-ом могу патити од прелома, нарочито стресних прелома стопала или прелома псеудо-кука. Поновљени преломи могу довести до хроничног бола и слабости. Чини се да су преломи кичме мање чести, али се и они јављају. Бол у костима је честа компликација. Код неких погођених одраслих особа долази до упале зглобова и болова у близини или око одређених зглобова због накупљања кристала калцијума (калцифични периартритис) или стање звано хондрокалциноза, које карактерише накупљање кристала калцијума у ​​хрскавици зглобова, понекад оштећење зглоба. Други имају изненадне, јаке болове у зглобовима. Оболели одрасли могу доживети губитак зуба у одраслој доби.

Одонтохипофосфатазију карактерише прерани губитак примарних зуба у детињству или губитак зуба у одраслој доби. Зубни проблеми су једна једина карактеристика која се не појављује заједно са карактеристичним коштаним симптомима других облика ХФФ -а.

Узроци

Хипофосфатазија је узрокована мутацијама у гену за неспецифичну алкалну фосфатазу (ТНСАЛП), који се назива и геном АЛПЛ. Ово је једини ген укључен у ГФФ. Гени дају упутства за стварање протеина који играју критичну улогу у многим телесним функцијама. Када дође до мутације гена, протеински производ може бити неисправан, неефикасан или недостаје. У зависности од функције одређеног протеина, један или више телесних система може бити нарушено.

Са ХФФ -ом, мутације у гену АЛПЛ могу се наследити на аутосомно рецесиван или аутосомно доминантан начин. Перинатални и дечји облици ГФФ -а наслеђују се на аутосомно рецесиван начин. Облик детињства може бити аутосомно рецесиван или аутосомно доминантан. Одрасли облик и одонтохипофосфатазија обично су аутосомно доминантни поремећаји, али се ријетко могу наслиједити као аутосомно рецесивно својство.

Већина генетских болести одређена је статусом двије копије гена, једне од оца, а друге од мајке. Доминантни генетски поремећаји се јављају када је за изазивање одређене болести потребна само једна копија абнормалног гена. Абнормални ген може бити наслеђен од било ког родитеља, или може бити резултат нове мутације (промене гена) у погођеној особи. Ризик преношења абнормалног гена са погођеног родитеља на потомство је 50% у свакој трудноћи. Ризик је исти за мушкарце и жене.

До рецесивних генетских поремећаја долази када особа наследи две копије абнормалног гена за исту особину, по једну од сваког родитеља. Ако особа наследи један нормалан ген и један ген за болест, особа ће бити носилац болести, али обично асимптоматска. Ризик да ће оба родитеља носиоца пренијети абнормални ген и стога инфицирати бебу је 25% при свакој трудноћи. Ризик од рођења детета које ће бити носилац болести, попут родитеља, износи 50% при свакој трудноћи. Вероватноћа да дете добије нормалне гене од оба родитеља је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Гене АЛПЛ ствара (кодира) ензим познат као ткивна неспецифична алкална фосфатаза или ТНСАЛП. Ензими су специјализовани протеини који разлажу друге хемикалије у телу. ТНСАЛП је неопходан за правилан развој и здравље костију и зуба и изражен је у јетри и бубрезима, као и у костима. Мутације у АЛПЛ ген доводи до недовољног нивоа функционалног ТНСАЛП -а, што заузврат доводи до акумулације одређене хемикалије у телу, укључујући фосфоетаноламин, пиридоксал-5'-фосфат и неорганске пирофосфат. Неоргански пирофосфат помаже у регулисању минерализације скелета. Повишени нивои неорганског пирофосфата могу индиректно довести до повећања нивоа калцијума у ​​телу и недовољне калцификације костију. Типично, активност ензима ТНСАЛП корелира са озбиљношћу хипофосфатазије, обично са мањом резидуалном активношћу ензима у тежој болести.

Појединци са изузетно ретким обликом ХПФ -а који се назива псеудохипофосфатазија су имали нормалне нивое алкалне фосфатазе утврђене рутинским клиничким лабораторијским тестовима истраживања.

Погођене популације

ГФФ утиче на мушкарце и жене у једнаким количинама. У Канади се процењује да је озбиљна ХФФ забрињавајућа у око 1 на 100.000 живорођене деце. Укупна инциденција и преваленција свих облика ХПФ -а је непозната. Благи случајеви могу остати недијагностиковани или погрешно дијагностиковани, што отежава утврђивање стварне учесталости ХФФ -а у општој популацији. ХФФ се најчешће јавља у менонитској популацији у Канади, релативно је честа у Јапану и релативно ретка код црнаца.

Симптоматски поремећаји

Знаци и симптоми следећих поремећаја могу бити слични онима код хипофосфатазије. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу.

• Остеогенесис имперфецта (АЛИ) је група ретких болести које погађају везивно ткиво и које се одликују крхким костима које се лако ломе. Као и код ГФФ -а, специфични симптоми и физички знакови увелике се разликују од особе до особе. Озбиљност ОИ такође може значајно варирати међу појединцима у истој породици. Остеогенеза имперфекта може бити блага или тешка. Идентификоване су четири главне врсте ОИ. ОИ тип И је најчешћи и најблажи облик. ОИ тип ИИ је најтежи. Већина облика ОИ се наслеђује на аутосомно доминантан начин.
• Рахитис (недостатак витамина Д), поремећај који се често манифестује у детињству или детињству резултат је неадекватног уноса витамин Дузроковане лошом исхраном, недостатком сунчеве светлости или синдромима малапсорпције, у којима црева не могу адекватно апсорбовати хранљиве материје, укључујући и витамин Д из хране. Витамин Д је потребан за апсорпцију калцијума и фосфора из хране у телу, што заузврат утиче на то како се калцијум таложи у костима. Стога је одговарајућа количина витамина Д неопходна за правилан развој и раст костију. Главни симптоми рахитиса укључују меке кости, спор раст и слабост. Овај поремећај је чешћи од ХФФ -а.
• Кс-везана хипофосфатемија је ретка наследна болест коју карактерише ослабљен транспорт фосфата и измењена активација витамина Д у бубрезима. Осим тога, фосфат се може слабо апсорбовати из црева. Низак ниво фосфата у крви (хипофосфатемија) као резултат ових поремећаја може довести до рахитиса или остеомалације. Код деце, стопе раста могу бити спорије од нормалних, што често доводи до ниског раста. Кс-везана хипофосфатемија узрокована је мутацијама у ПХЕКС ген који се налази на Кс хромозому. То је најчешћи наследни облик хипофосфатемије (учесталост око 1/25 000 рођених). Међутим, аутосомно доминантни и рецесивни облици хипофосфатемије су рјеђи.

Дијагностика

Дијагноза хипофосфатазије заснива се на идентификацији карактеристичних знакова и симптома, детаљној историји болести, клиничку процену и разне лабораторијске тестове, укључујући рутинске рендгенске и биохемијске прегледе. Правилно дијагностиковање ХФФ -а је лако за лекаре који су упознати или имају искуства са овим поремећајем. Међутим, већина лекара има мало или нимало знања о ГФФ -у. Сходно томе, погођени појединци и породице могу се суочити са фрустрирајућим одлагањем дијагнозе. Анализа мутације гена је такође данас доступна у комерцијалним лабораторијама. АЛПЛ.

Стандардни третмани

Тренутно је развијена патогенетска терапија ГФФ -а. Аспхотасе Алпха („Стренсик“, трговачки назив) је химерични Фц-деца-аспартатни алкални фосфатазни гликопротеин специфичан за људску рекомбинантну ткиву.

Други третмани за хипофосфатазију циљају на специфичне симптоме и компликације које се могу разликовати од особе до особе. Лечење може захтевати координиране напоре тима стручњака. Педијатрима, ортопедским хирурзима, стоматолозима, специјалистима за бол и другим здравственим радницима можда ће бити потребно систематско и свеобухватно планирање лечења.

Нестероидни анти-инфламаторни лекови (НСАИД) се могу користити за лечење болова у костима и зглобовима. НСАИЛ захтевају опрез и надзор када се користе јер могу изазвати нежељене ефекте (нпр. могу оштетити желудац и бубреге), нарочито ако се примењују у превеликим дозама и дуже време. Ако краниосиностоза изазива интракранијални притисак, можда ће бити потребна операција за ублажавање притиска.

Витамин Б6 може помоћи у контроли специфичних напада код тешко погођене деце. Озбиљно погођена деца која имају повишен ниво калцијума у ​​крви могу се лечити ограничењем калцијума у ​​исхрани, хидратацијом, одређени диуретици и вероватно калцитонин, али је хиперкалцемију често тешко контролисати јер се јавља код тешко погођених пацијената.

Препоручује се редован стоматолошки третман у раним фазама. У неким случајевима се могу препоручити физиотерапија и радна терапија.

Одрасли са понављајућим преломима дугих костију могу се лечити ортопедском унутрашњом фиксацијом, познатом и као остеосинтеза. Током ове процедуре, ортопедски хирург поставља металну шипку кроз централни отвор кости како би је учинио стабилнијом и јачом.

Оболели треба да избегавају бисфосфонате, класу лекова који се користе за лечење других обољења костију, као што су остеопороза. Ови лекови могу погоршати хипофосфатазију или изазвати симптоме код људи са недијагностикованом ХПФ. Примери бисфосфонатних лекова укључују алендронат, ибандронат, памидронат, риседронат.

Прогноза

Најтежи облик је перинатална хипофосфатазија, која се у већини случајева сматра фаталном. Инфантилни облик је фаталан код око 30% пацијената. Студије очекиваног животног века нису спроведене за малолетнички облик. Појединци са одраслим обликом и одонтохипофосфатазијом имају нормалан животни век.