Мукополисахаридоза: шта је то, врсте, симптоми, лечење, прогноза

Шта је мукополисахаридоза?

Мукополисахаридозе (скр. ИПУ)Да ли је група наследних метаболичких болести узрокована одсуством или неисправношћу одређених ензима, неопходни за тело да разбије молекуле који се зову гликозаминогликани, дуги ланци шећера (угљених хидрата) у сваком од наших ћелија. Ове ћелије помажу у изградњи костију, хрскавице, тетива, рожњаче, коже и везивног ткива. Гликозаминогликани (раније звани мукополисахариди) се такође налазе у течности која подмазује зглобове.

Пацијенти са мукополисахаридозом или не производе довољно једног од 11 ензима потребних за разградњу ти ланци шећера у протеине и једноставније молекуле, или производе ензиме који не раде правилно начин. Временом се ти гликозаминогликани акумулирају у крвним ћелијама, мозгу и кичменој мождини и у везивном ткиву. Резултат је трајно, прогресивно оштећење ћелија које утиче на изглед људске, физичке способности, функционисање органа и система и, у већини случајева, ментално развој. Симптоми могу бити слични или различити за различите врсте поремећаја.

Мукополисахаридозе се сврставају у ширу групу болести која се назива болести складиштења лизосома. То су болести код којих се јавља велики број молекула, који се обично током времена распадају на мање делове унутарћелијски одељци који се називају лизосоми акумулирају се у штетним количинама у ћелијама и ткивима тела, нарочито у лизозомима. Главна функција лизосома је варење нефункционалних ћелија и других материјала (укључујући бактерије и ћелијске остатке).

Још једна болест складиштења лизосома која се често меша са мукополисахаридозом је муколипидоза. Код ове болести, поред мањих угљених хидрата који се називају шећери, акумулира се и превелика количина масних материја познатих као липиди (још једна главна компонента живих ћелија). Пацијенти са муколипидозом могу имати заједничке клиничке карактеристике повезане са мукополисахаридозом (одређене црте лица, абнормалности костију и оштећење мозга), међутим, ове болести разноврсни.

Знаци и симптоми

Мукополисахаридозе имају многе заједничке клиничке карактеристике, али различит степен озбиљности. Ове особине могу и не морају бити видљиве при рођењу, али напредују јер акумулација гликозаминогликана утиче на кости, структуру скелета, везивно ткиво и органе. Старост у којој се јављају симптоми увелико варира.

Неуролошки симптоми и компликације могу укључивати оштећење неурона (специјализоване нервне ћелије које шаљу и примају сигнале по целом телу). Бол и ослабљена моторна функција (способност покретања и контроле кретања мишића) могу бити резултат компресије живаца или нервних корена у кичменој мождини или у периферном нерву систем. Периферни нервни систем повезује мозак и кичмену мождину са чулним органима као што су очи, као и са другим органима, мишићима и ткивима у целом телу. Људи са МПС могу имати нормалну интелигенцију или имати дубоку менталну ретардацију, кашњење у развоју или озбиљне проблеме у понашању. Многи људи имају проблема са хиперактивношћу, депресија, оштећење говора и слуха. Хидроцефалус, прекомерно накупљање цереброспиналне течности у мозгу, што може изазвати повећан интракранијални притисак, често се налазе у неким мукополисахаридозама.

Физички симптоми обично укључују грубе црте лица (укључујући раван мост у носу, дебеле усне и увећана уста и језик), низак раст са непропорционалним кратки торзо (патуљаст), абнормална величина и / или облик костију (дисплазија) и друге неправилности у скелету, задебљана кожа, увећани органи, нпр. како јетра или слезена, киле, уринарна инконтиненција и прекомерна длакавост по телу. Кратке и често канџе налик рукама, прогресивна укоченост зглобова и карпал тунел синдром може ограничити покретљивост и функцију руку. Понављајуће респираторне инфекције, опструктивне плућне болести и опструктивна апнеа у сну. Многи пацијенти такође пате од срчаних обољења, често повећаних или оштећених срчаних залистака. Људи са МПС -ом такође имају знатно краћи животни век.

Врсте мукополисахаридоза

Идентификовано је седам различитих клиничких типова и бројни подтипови мукополисахаридоза. Иако је свака мукополисахаридоза (МПС) клинички различита, већина људи доживљава период нормалног развоја праћен падом физичке и / или менталне функције.

МПС И тип историјски подељене у три широке групе на основу тежине симптома - Гурлер, Гурлер-Сцхеие и Схеие (силазним редоследом озбиљности). (Сцхеиеов синдром је раније био познат као МПС типа В пре него што је укључен у МПС типа И.) Мукополисахаридоза типа И може се посматрати као континуирани спектар болести, са најтеже погођеним пацијентима на једном крају и мање тешко погођеним (ослабљеним) на другом, а између њих постоји широк спектар различитих степени озбиљности. Свим особама са МПС И недостаје или недостаје ниво ензима алфа-Л-идуронидазе, који је неопходан за разградњу гликозаминогликана.

Деца са МПС л често не показују симптоме при рођењу, али развијају компликације након прве године живота. Неуролошки симптоми могу укључивати хидроцефалус (вишак акумулације цереброспиналне течности у мозгу), увећану главу и замућење рожњаче како дете расте. Друге уобичајене неуролошке компликације могу укључивати оштећење вида и губитак вида, синдром карпалног тунела или другу компресију нерва и ограничење покретљивости зглобова.

• Деца са лакшим МПС могу имати нормалну интелигенцију или благе до умерене интелектуалне тешкоће или тешкоће у учењу. Нека деца могу имати менталне проблеме. Током адолесценције, респираторни проблеми, апнеја у сну и срчана обољења. Људи са најтежим МПС -ом могу преживети у одраслој доби, док други на овом спектру могу доживети своју касну тинејџерску или двадесету годину.
• У најтежем облику МПС И (Хурлеров синдром), развојно кашњење се манифестује до краја прве године живота. Деца обично престају да се развијају између 2 и 4 године. Након тога следи прогресивни пад менталних способности и губитак физичких способности. Језик може бити ограничен због губитка слуха. Физички симптоми укључују успорен раст до краја прве године живота, низак раст, више абнормалности скелета, киле, различите црте лица и увећане органе. Неким бебама може бити тешко да се хране. Деца са тешким МПС -ом И често умиру пре 10. године због опструктивне болести дисајних путева, респираторних инфекција или срчаних компликација.

МПС тип ИИ (такође зван синдром ловца) је узрокован недостатком ензима идуронат-2-сулфатазе (који разлаже гликозаминогликане, хепарин сулфат и дерматан сулфат унутар ћелија). Иако је некада била подељена у две групе на основу тежине симптома, мукополисахаридоза типа ИИ се такође сматра континуираним спектром болести. МПС ИИ је једина мукополисахаридоза у којој само мајка може пренети дефектни ген на свог сина (такозвано рецесивно наслеђе повезано са Кс). Болест се јавља готово искључиво код младих мушкараца, мада су случајеви забележени и код жена.

• Деца са тежим МПС типа ИИ деле многе исте неуролошке и физичке особине повезане са тешким МПС типа И, али са блажим симптомима. Болест обично почиње у доби од 2 до 4 године. Смањени развој обично се примећује у доби од 18 до 36 месеци, након чега следи прогресиван губитак вештина. Други неуролошки симптоми могу укључивати повећан интракранијални притисак, укоченост зглобова, дегенерацију мрежњаче и прогресивни губитак слуха. Беличасте кожне лезије могу се наћи на раменима, леђима и горњим удовима. Смрт се обично јавља у доби од 15 година од болести горњих дисајних путева или кардиоваскуларне инсуфицијенције.
• Деца са лакшим МПС ИИ често се дијагностикују у другој деценији живота. Интелигенција и друштвени развој нису погођени. Телесни недостаци код ове деце су мање очигледни и напредују много спорије, а проблеми са скелетом могу бити мање озбиљни. Појединци са лакшим МПС ИИ могу доживети 50 година или више, иако респираторне и срчане компликације могу допринети превременој смрти.

МПС тип ИИИ (такође зван синдром Санфилиппо) карактеришу тешки неуролошки симптоми који укључују прогресивно деменција, агресивно понашање, хиперактивност, епилепсија, нека глувоћа и губитак вида, и немогућност спавања дуже од неколико сати. Мукополисахаридоза типа ИИИ различито утиче на децу и код неке деце напредује брже него код друге. Рани развој менталних и моторичких способности може бити донекле одгођен. Код болесне деце, примећује се изразито смањење способности учења у доби од 2 до 6 година, праћено могућим губитком језичких вештина и делимичним или потпуним губитком слуха. Ова деца имају тенденцију да прво изгубе научене речи, а затим изгубе моторичку функцију. Нека деца можда никада неће научити да говоре. Како болест напредује, деца постају нестабилнија на ногама, а већина њих не може ходати до 10. године.

Очекивано трајање живота пацијената са МПС типа ИИИ је изузетно разнолико. Већина људи са МПС ИИИ живи у адолесценцији, а неки доживе и 20-30 година.

Постоје четири различита подтипа мукополисахаридозе типа ИИИ, од којих је сваки узрокован променом другог ензима потребног за потпуно разбијање шећерног ланца хепаран сулфата. Постоји мала клиничка разлика између ове четири врсте, али изгледа да су симптоми најтежи и изгледа да брже напредују код деце са типом А.

• МПС ИИИА настаје због недостатка или измене ензима хепарана Н- сулфатаза.
• МПС ИИИБ је узрокован одсуством или недостатком ензима алфа Н- ацетилглукозаминидаза.
• МПС ИИИЦ је резултат одсуства или промене ензима ацетил-ЦоА: алфа-глукозаминид ацетилтрансферазе
• МПС ИИИД је узрокован недостатком или недостатком ензима Н- ацетилглукозамин-6-сулфат.

МПС ИВ тип (такође зван Моркуио синдром) има два подтипа, који настају услед одсуства или недостатка ензима Н- ацетилгалактозамин-6-сулфатаза (тип А) или бета-галактозидаза (тип Б), потребни за разбијање шећерног ланца кератан сулфата. Клинички знаци су слични за оба типа, али су мање изражени код МВП типа ИВБ. Почиње између 1 и 3 године. Неуролошке компликације укључују компресију кичменог нерва и нервног корена као резултат екстремних, прогресивних промена скелета, као и губитак слуха и замућење рожњаче.

Физички раст се успорава и често престаје са 8 година. Међу многим скелетним абнормалностима виђеним код људи са Моркуиовим синдромом, кости које стабилизују везу између главе и врата могу бити деформисан (одонтоидна хипоплазија) и хируршки захват који се назива фузија грлића материце може бити спасоносан то кид. Друге промене на скелету укључују избочену грудну кост, закривљену кичму са стране на страну и назад према напред и деформитет коленског зглоба (када се колена савијају и додирују). Ограничено дисање, укоченост зглобова и срчане болести су такође чести. Деца са тежим МПС типа ИВ могу да живе не више од 20-30 година.

МПС ВИ тип (такође зван Марото-Лами синдром) је узроковано недовољним ензимом Н- ацетилгалактозамин-4-сулфатаза. МПС типа ВИ има различите тешке симптоме. Иако деца обично имају нормалан интелектуални развој, они деле многе опште физичке симптоме који се налазе код тешке мукополисахаридозе типа И. Поред многих неуролошких компликација виђених код других МПС поремећаја, људи са МПС типа ВИ долази до задебљања дура матер (мембране која окружује и штити мозак и кичмену мождину), што може довести до глувоћа. Проблеми са очима укључују замућење рожњаче, глауком (група болести које оштећују оптички нерв), отицање оптичког нерва или диска и дегенерација оптичког нерва.

Раст је у почетку нормалан код деце, али нагло престаје до 8. Скелетне промене су прогресивне и то ограничава кретање. Скоро сва деца имају неки облик срчане болести, обично са дисфункцијом вентила.

МПС ВИИ тип (такође зван Лукави синдром) - један од најмање учесталих облика мукополисахаридозе. Болест је узрокована недостатком ензима бета-глукуронидазе. У свом најређем облику, узрокује МПС типа ВИИ капљица фетуса, у којој се у организму задржава превелика количина течности. Стопа преживљавања у овим случајевима обично је неколико месеци или мање. Већина деце са МПС типа ВИИ је мање озбиљно погођена. Неуролошки симптоми могу укључивати благу до умерену менталну ретардацију до треће године, хидроцефалус, прикљештен нерв, неки губитак вида, укоченост зглобова и ограничење кретања. Осим проблема са скелетом, неки људи могу имати понављајуће нападе у првим годинама живота. упала плућа. Већина деце са МПС типа ВИИ преживи у адолесценцији или адолесценцији.

МПС ИКС тип настаје као резултат недостатка хијалуронидазе. Ово је изузетно ретка врста мукополисахаридозе. Кретање и интелигенција нису погођени. Симптоми укључују чворове меких ткива који се налазе око зглобова са епизодама болног отицања ткива и болом који спонтано јењава у року од 3 дана. Остали знаци укључују благе промене лица, низак раст, више маса меких ткива и неку ерозију костију која се види на рендгенским снимцима карлице.

Узроци и фактори ризика

Сви МПС поремећаји су резултат недостатка или квара одређеног лизосома ензим потребан за одвојено разлагање дерматан сулфата, хепаран сулфата или кератан сулфата или заједно. Неуспех разградње ових мукополисахарида доводи до њихове акумулације у ћелијама, ткивима и органима по целом телу. Сви ови поремећаји се наслеђују на аутосомно рецесиван начин, са изузетком Хунтеровог синдрома (МПС тип 2), који је рецесивни поремећај повезан са Кс.

Генетске болести су дефинисане абнормалним променама у ензимском гену за сваку болест, од којих се једна преноси од оца, а друга од мајке. До рецесивних генетских поремећаја долази када особа наследи абнормални ген за исту особину од сваког родитеља. Ако особа добије један нормалан ген и један ген за болест, они ће бити носилац болести, али обично асимптоматски. Ризик за два родитеља носиоца преношења дефектног гена и стога рођења болесног детета је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац, попут родитеља, износи 50% у свакој трудноћи. Вероватноћа да ће дете примити нормалне гене од оба родитеља и бити генетски нормална за ову особину је 25%.

Рецесивни генетски поремећаји везани за Кс су стања узрокована абнормалним геном на Кс хромозому. Жене имају два Кс хромозома, али један од Кс хромозома је искључен и сви гени на том хромозому су инактивирани. Жена која има абнормални ген на једном од својих Кс хромозома носилац је поремећаја. Женски носиоци обично не показују симптоме болести, јер је то обично Кс хромозом са онемогућеним абнормалним геном. Мушкарци имају један Кс хромозом, а ако наследе Кс хромозом који садржи ген за болест, развиће болест. Мушкарци са поремећајима везаним за Кс преносе ген болести на све своје ћерке које ће бити преносиоци. Мужјаци не могу пренети ген повезан са Кс својим синовима јер мужјаци увек преносе свој И хромозом уместо свог Кс хромозома мушком потомству.

Погођене популације

Преваленца свих облика мукополисахаридозе процењује се на 1 на 25.000 рођених. Међутим, због чињенице да мукополисахаридозе, нарочито благи облици болести, често остају непрепознати, ови болести су недовољно дијагностиковане или погрешно дијагностиковане, што отежава утврђивање њихове праве учесталости општа популација.

Процене за специфичне врсте мукополисахаридозе се крећу од: 1 на 100.000 за Хурлеров синдром; 1 у 500.000 за Сцхеиеов синдром; 1 од 115.000 има Хурлер-Сцхеиеов синдром; 1 од 70.000 са Санфилиппо синдромом; 1 од 200.000 са Моркуио синдромом; а мање од 1 на 250.000 људи има Слијев синдром. Хунтеров синдром се јавља углавном код мушкараца. У изузетно ретким случајевима, болест је пријављена код жена. Инциденција Хунтеровог синдрома процењује се на 1 на 100 000–150 000 новорођених дечака.

Више од 40 различитих болести складиштења лизосома.

Дијагностика

Клинички преглед и тестови за откривање прекомерног излучивања мукополисахарида у урину први су кораци у дијагностици МПС болести. За коначну дијагнозу потребни су ензимски тестови (испитивање различитих ћелија или крви у култури на недостатке ензима). Пренатална дијагноза помоћу амниоцентезе и узорковања хорионских ресица може потврдити да ли је фетус погођен. Генетско саветовање може помоћи родитељима са породичном историјом МПС -а да утврде да ли носе мутирани ген који изазива поремећај.

Стандардни третмани

Тренутно не постоји лек за ове поремећаје. Медицинска нега има за циљ лечење системских болести и побољшање квалитета живота људи. Промене у исхрани неће спречити напредовање болести.

Операција може помоћи у исушивању вишка цереброспиналне течности из мозга и ослобађању живаца и нервних корена који су компримовани скелетним и другим абнормалностима. Трансплантација рожњаче може побољшати вид код људи са значајним замућењем рожњаче. Уклањање крајника и аденоида може побољшати дисање код људи са опструктивним поремећајима дисајних путева и апнејом у сну. Неким људима ће можда бити потребно хируршки убацити ендотрахеалну цев да би се олакшало дисање.

Терапија замене ензима тренутно се користи за лечење МПС И, МПС ИИ, МПС ИВА, МПС ВИ и МПС ВИИ типови, а такође се тестира и на друге поремећаје повезане са мукополисахаридозе. Терапија замене ензима укључује интравенозну примену раствора који садржи ензим који није присутан у телу. Не лечи неуролошке манифестације болести, али се показао ефикасним у смањењу не-неуролошких симптома и бола.

Трансплантација коштане сржи (БМТ) и трансплантација крви из пупчане врпце (ЦБЦТ) имали су ограничен успех у лечењу мукополисахаридозе. Абнормални физички знаци, са изузетком оних који утичу на скелет и очи, могу се побољшати, али неуролошки исходи варирају. БМТ и ТПК су процедуре високог ризика и обично се изводе тек након пажљивог прегледа и консултација са члановима породице.

Физикална терапија и свакодневно вежбање могу одложити проблеме са зглобовима и побољшати покретљивост.

Прогноза

Пацијенти са Хурлеровим синдромом обично умиру у доби од 5-10 година. Очекивано трајање живота пацијената са Сцхеие синдромом може бити скоро нормално. Пацијенти могу доживети пету или шесту деценију живота и имати здраво потомство. За пацијенте са Хунтеровим и Санфилиппо синдромом, смрт се обично јавља у доба пубертета. У класичном облику Моркуиовог синдрома, људи такође не живе дуго, обично се смрт јавља у доби од 20-40 година. Код пацијената са тешким Марото-Лами синдромом, смрт се обично јавља у раној одраслој доби.

- Мукополисахаридоза тип И (Хурлеров синдром).

Пацијенти са Хурлеровим синдромом имају лошу прогнозу. Деца са овим стањем имају значајне прогресивне физичке и менталне недостатке. Смрт се може догодити у касном детињству, раној адолесценцији или одраслој доби.

- Мукополисахаридоза тип ИИ (Хунтеров синдром).

Очекивано трајање живота у раном (тешком) облику је 10-20 година; за касни облик (благи облик) - 20-60 година.

- мукополисахаридоза тип ИИИ (Санфилиппов синдром).

Тешка летаргија је најважнији клинички проблем. Пацијенти могу имати ИК испод 50. Тешки случајеви доводе до смрти пре него што пацијент напуни 20 година.

- Мукополисахаридоза тип ИВ (Моркуио синдром).

Аномалије костију представљају озбиљан проблем. Мали пршљенови на врху врата могу оштетити кичмену мождину, што може довести до парализе. Смрт може настати услед срчаних компликација.

- Мукополисахаридоза тип ВИ (Марото-Лами синдром).

Очекивано трајање живота је између друге и треће деценије живота, при чему пацијенти умиру од отказивање срца. Пацијенти могу раније умрети од срчаних или неуролошких компликација, у зависности од тежине болести.

- Мукополисахаридоза тип ВИИ (Сли синдром).

У благим случајевима, пријављено је да пацијенти живе до 19-20 година. Очекивано трајање живота се скраћује као резултат честих инфекција горњих дисајних путева, неуродегенеративних компликација и гастроинтестиналних абнормалности.