Прерани пубертет: узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је прерани пубертет?

Прерани пубертет (ППП) значи ненормално рани почетак пубертета. Догађа се низ догађаја током којих дете постаје млада одрасла особа, почевши од неочекивано раног узраста. Жлезде које луче хормоне раста и полне хормоне почињу да раде абнормално у раном добу, што доводи до овог стања. Често није познат тачан узрок прераног пубертета.

Прерани пубертет је статистичка дефиниција; односно појава секундарних полних карактеристика код деце у доби која је за две стандардне девијације мања од просечне старости на почетку пубертета. Стога, стварна старост која одређује рану сексуалну активност зависи од епидемиолошких података који се користе за одређивање просечне старости на почетку пубертета. Стога ће различите популације и различити временски периоди имати различите дефиниције ЈПП. Класично, пубертет се сматра преурањеним ако почне пре 8 година код девојчица или 9 година код дечака. У скорије време, највероватније због повећања популације, изгледа да пубертет почиње у ранијој доби.

Знаци и симптоми

Секундарне полне карактеристике укључују повећање тестиса (> 3 мл) и / или раст стидне длаке код дечака и раст груди и / или стидне длаке код девојчица. Други знакови који указују на почетак пубертета су:

• бубуљице;
• убрзан раст;
• промена гласа;
• испуштање из вагинално или крварење;
• убрзано сазревање скелета.

Многи изрази се користе за описивање деце пре пубертета која имају дискретне знаке пубертета. Међутим, ова деца не испуњавају нужно критеријуме за прави прерани пубертет. Ови појмови укључују прерано тхеларцхе (повећање млечних жлезда), прерано адренарцхе (појава изоловане длаке на пубису и / или пазуху) и преурањена менарха (прва менструација). Терминологија је често збуњујућа јер је неки аутори називају и непотпуним преурањеним пубертетом.

Прерани пубертет може се манифестовати у неколико облика. Обично хипоталамус започиње сексуални развој тако што стимулише хипофизу да производи гонадотропине ​​(хормоне који стимулишу фоликле и лутеинизирају), хормоне који контролишу раст и функцију гениталија. Када се гонадотропини ослободе, долази до синтезе и лучења полних стероида (попут естрогена, прогестерона или тестостерона), што доводи до развоја секундарних полних карактеристика. Ако се то догоди прерано, беба почиње развијати секундарне полне карактеристике и пубертет достиже неочекивано рано. Пошто се ово стање обично убрзава сазревање костију, долази до раног спајања плоча за раст, што доводи до краћег раста одраслих. Међутим, у детињству недоношчад су често виша од својих вршњака.

Узроци и фактори ризика

Централни прерани пубертет (централни ППС) може бити узрокован туморима у централном нервном систему (краниофарингиом, глиома итд.) и друге поремећаје централног нервног система, укључујући:

• хамартом хипоталамуса;
• енцефалитис;
• апсцес мозга;
• статичка енцефалопатија;
• глобална развојна кашњења;
• саркоидни или туберкулозни гранулом;
• повреда главе;
• васкуларно оштећење;
• зрачење лобање;
• Неурофиброматоза типа 1 (обично повезана са глиомом оптичког нерва).

Већина преурањеног пубертета је идиопатски, посебно код жена; међутим, истраживања почињу да идентификују ретке генетске узроке за неке од ових случајева. На пример, активирање мутација гена кисспептин (КИСС1) и његов рецептор (КИСС1Р), који су познати по свом стимулативном деловању на хипоталамус, на крају што доводи до повећаног лучења гонадотропина, идентификовани су као убрзавање превременог сексуалног односа сазревање. Осим тога, инактивирање мутација гена МКРН3наследио од оца, слично онима који се примећују код Прадер-Виллијев синдром. ППС такође може следити лечење вирилизујуће конгениталне адреналне хиперплазије или лечење других узрока гонадотропин-независног превременог пубертета.

Узроци превременог сексуалног развоја независног од гонадотропина укључују изворе гонада, надбубрежних, ектопичних или егзогених хормона. Хипотироидизам такође може изазвати гонадотропин-независну ППС за коју се сматра да је посредована стимулацијом рецептора фоликул-стимулишући хормон (ТСХ), али се често манифестује као успоравање раста са увећаним тестисима или преурањена менарха; назива се и Ван Вицк-Грумбацх синдром. У врло ретким случајевима, овај поремећај може бити узрокован узимањем контрацептивних пилула или других лекова који садрже естрогене, или меса са високим садржајем естрогена. Тумори гонада или надбубрежних жлезда који луче хормоне такође су повезани са прераним пубертетом. Тумори гранулозних ћелија јајника који луче естроген су вероватно највећи уобичајен облик тумора који луче полне стероиде код девојчица са гонадотропином независним ППП. Тумори јајника хуманог хорионског гонадотропина (хЦГ), као што су хориокарциноми или тератоми, могу бити повезани са стимулацијом полних стероида јајника и превременим пубертетом девојке. Бенигне цисте јајника могу бити присутне код неких пацијената са ППС. Тумори који луче ХЦГ и Леидигове ћелије изазивају гонадотропин-независну ППС код дечака.

Погођене популације

Код жена, овај поремећај је класично окарактерисан развојем дојки пре 8 година код белих девојака, 6,8 година код латиноамеричких девојчица и 6,6 године код црних девојака или почетка менструације пре око 10 година (белци 10,6 година, латиноамериканци 10,0 година и црнци 9,7 година стар). Код мушкараца, прерани пубертет се може дефинисати као пубертет, који почиње у доби од 9 година за бијеле мушкарце, 9,5 за латино мушкарце и 8 за црнце мушкарци. Код дечака са поремећајем обично се прво повећавају тестиси и гениталије, а затим, по правилу, појављују се стидне, пазушне (пазушне) и длаке на лицу, бржи раст и дубљи глас. У неким случајевима овог поремећаја, пубертет се може јавити и пре навршене треће године живота.

Прерани пубертет јавља се код 1 од 5-10.000 деце, са односом жена према мушкарцима отприлике 20: 1, иако се о овом односу још расправља. Осамдесет до 90 процената девојчица са истинским ППС -ом има идиопатски (непознате етиологије) ППС, док преко 50% дечака има идентификациону етиологију за прави ППС.

Сродни поремећаји

Симптоми следећих поремећаја могу бити слични онима у превременом пубертету. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу:

• Псеудо-прерани пубертет карактерише висок ниво полних стероида због апсорпције полних стероида, тумори који производе хормоне (обично јајника или тестиса) или надбубрежне абнормалности које узрокују вишак производња хормона. Иако се чини да су пацијенткиње сполно зреле, до овулације или стварања сперме можда неће доћи јер сполне жлијезде још нису зреле. Међутим, у заиста раној пубертетској доби овулација и производња сперме могу бити неадекватни у раном добу.

Развоју прераног пубертета могу претходити следећи поремећаји. Они могу бити од помоћи у идентификацији узрока неких облика овог поремећаја:

• МцЦуне-Албригхт синдром карактерише рани (прерани) полни развој, промене у структури костију повезане са болом и све већа деформација, као и абнормалне промене у пигментацији коже (појава мрља боје кафе са млеко). Овај синдром утиче на ендокрини и мишићно -скелетни систем.
• Урођена хиперплазијаадреналне коре (ВХКН) је група поремећаја насталих услед кршења синтезе кортикостероидних хормона надбубрежних жлезда. Адренал Повећава се јер се стално стимулишу да покушају да произведу одговарајуће нивое кортизола, критичног хормона за одржавање живота међутим, због урођеног недостатка ензима у надбубрежним жлездама, орган не може произвести довољно кортизола без прекомерне производње мушких полних стероида. Ова хиперпродукција мушких полних стероида може довести до маскулинизације женског фетуса. У ствари, код неких жена са овим стањем, спољашњи полни органи могу постати толико маскулинизирани да се могу погрешно заменити за мушке бебе по рођењу.
• Неурофиброматоза (НФ) је веома разнолика генетска болест која може утицати на многе системе у телу. Симптоми обично почињу у детињству. Са овим стањем може доћи до раног пубертета. Поремећај постаје активнији током пубертета, током трудноће и током менопаузе. Неурофиброматозу карактеришу вишеструки тумори нерава испод коже, који могу довести до изобличења, закривљености кичме и дугих костију и других компликација.
• Наследни прерани пубертет ограничен на мушки полтакође названа породична тестотоксикоза, је редак генетски поремећај узрокован упорном активацијом рецептора лутеинизирајућег хормона. Као што име говори, болест погађа само мушкарце, обично се манифестује до четврте године са знацима раног пубертета.

Дијагностика

Нормални пубертет почиње производњом кисспептина у хипоталамусу, који стимулише пулсирајуће ослобађање гонадолиберина из хипоталамуса. То доводи до повећања учесталости и величине ослобађања гонадотропина, посебно лутеинизирајућег хормона. Нажалост, тешко је одредити почетне клиничке последице ових биохемијских догађаја. Предложено је да постоји континуитет сексуалног развоја код девојчица од некомпликованог превременог теларха до правог превременог пубертета; први се чешће развијају код девојчица млађих од 2 године. Овај спектар постоји и клинички и биохемијски и наглашава потребу да лекар може да прави разлику између ових стања код пацијената приликом доношења одлуке о лечењу.

Критеријуми за дијагнозу и лечење ППС-а треба да се постигну сумирањем клиничких података, као и лабораторијских података за активирање осе хипоталамус-хипофиза-гонада. Златни стандард за одређивање лучења гонадотропина током пубертета је тест стимулација ГнРХ, иако многи клиничари почињу са осетљивим мерењем серума лутеинизирајући хормон.

Одређивање скелетне старости често се ради на почетку прегледа и може бити корисно за идентификацију појединачних знакова. пубертет, који обично не узрокују побољшање коштане старости у поређењу са правим ПТА, који промовише зрелост кости. Код дечака, нивои ДХЕАС, тестостерона, 17-ОХ прогестерона и β-хЦГ су корисни за дијагностиковање ППС независних од гонадотропина. Код девојчица су корисни серумски нивои ДХЕАС-а, естрадиола и 17-ОХ прогестерона.

Стандардни третмани

Циљеви лечења су одлагање физичког сазревања, спречавање ране менархе, приближавање крајњег раста одрасле особе генетским очекивањима и обезбеђивање нормалног психосоцијалног развоја. Третман са веома моћним дуготрајним аналогима ГнРХ резултирао је значајним повећањем раста код многе, мада не све, деце са ППС изазваном обоје органске болести, и идиопатски ППС, а најбољи резултати лечења забележени су код деце са почетком пубертета до 6 година. Могу се применити као поткожне ињекције, интраназално или као поткожни имплантати. Ови суперактивни агонисти ГнРХ делују тако што прво стимулишу, а затим, након неколико дана, потискују пулсирајуће ослобађање хормона који стимулишу фоликле и лутеинизирају. То доводи до сузбијања производње гонадалних стероида. Обично је лечење потребно онима који се брзо развијају током пубертета. Степен повећања коштаног доба помаже у одређивању стопе развоја пубертета. Они који се спорије развијају имају веће шансе да имају нестабилан или споро прогресиван облик преурањеног пубертета и често се опорављају без интервенције.

Лечење ППС независног од гонадотропина захтева терапију основне болести. У већини случајева то подразумева уклањање извора производње хормона (нпр. Тумори гонада или надбубрежних жлезда, егзогени хормони итд.); међутим, у условима као што су МцЦуне-Албригхт синдром и прерани пубертет, ограничено наслеђени од мушкараца, лечење има за циљ блокирање производње полних стероидних хормона и / или реакцију на њих. То се првенствено постиже инхибиторима ароматазе као што је летрозол. Додавање блокатора андрогених рецептора било је од помоћи у лечењу наследног превременог пубертета ограниченог на мушкарце и МцЦуне-Албригхт синдрома код дечака. Чисти блокатор естрогенских рецептора, фулвестрант, тренутно се истражује за лечење МцЦуне-Албригхт синдрома код жена са обећавајућим резултатима.

Трипторелин је 2017. године изашао на тржиште, одобрен од Управе за храну и лекове Америчка управа за лекове (ФДА) за пацијенте од 2 године и старије са централним превременим полним односом сазревање. Трипторелин (енг. Триптодур) производи Арбор Пхармацеутицалс, Инц.

Генетско саветовање се препоручује породицама пацијената са генетским облицима превременог пубертета.

Прогноза

Рани почетак лечења обично је повезан са већим успехом у одржавању коначног раста одрасле особе. Резултати зависе од фактора; као што су прогресија коштаних промена, старост почетка превременог пубертета, време почетка и трајање лечења. Оса хипоталамус-хипофиза-гонада се враћа у нормалу након прекида терапије, а ова деца обично имају нормалан напредак пубертета након престанка лечења. Постоји врло мало информација о дугорочним ендокриним, метаболичким, репродуктивним и психолошким ефектима. Прогноза ППП варира у зависности од узрока.