Вердниг-Хоффманнова болест: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Вердниг-Хоффманнова болест?

Вердниг-Хоффманнова болест Спинална мишићна атрофија типа 1 (СМА тип 1). Спинална мишићна атрофија карактерише дегенерација нервних ћелија (моторних језгара) у најнижем делу мозга (доње мождано дебло) и одређених моторних неурона у кичменој мождини (ћелије предњих рогова), што доводи до слабости мишића трупа и мишића удова у почетку, праћено потешкоћама у жвакању, гутању и дисање. Моторни неурони су нервне ћелије које преносе нервне импулсе из кичмене мождине или мозга (централни нервни систем) у мишићно или жлездано ткиво.

Око 80 процената људи са СМА има озбиљну СМА (тј. Вердниг-Хоффманнову болест или СМА 1). Одојчад са Вердниг-Хоффманновом болешћу доживљавају озбиљну слабост пре доби од 6 месеци и не могу самостално да седе током постављања. Мишићна слабост, недостатак моторичког развоја и низак мишићни тонус главне су клиничке манифестације СМА типа 1. Бебе са најтежом прогнозом имају проблема са сисањем или гутањем. Неки људи доживе дијафрагмално (трбушно) дисање у првих неколико месеци живота. Трбушно дисање се јавља када трбух вири напред при удисању. Обично се грудни кош шири током удисања док се интеркостални мишићи (мишићи између ребара) шире током удисања. Трбушно дисање се јавља када су интеркостални мишићи слаби, а мишић дијафрагме одговоран за удисање. Кретање дијафрагме (мишићи између грудног коша и абдомена) се шири, узрокујући померање трбуха током циклуса удисања. Трзање језика (фасцикулације) је уобичајено. Когнитивни развој је нормалан. Већина оболеле деце умире пре 2 године, али преживљавање може зависити од степена респираторне функције и респираторне подршке.

Различити подтипови, СМА 0-4, зависе од старости у којој се појављују симптоми и тока и прогресије болести. СМА је континуум или спектар болести са благим до тешким завршетком. Пацијенти са СМА 0 су веома слаби при рођењу, захтевају хитну механичку вентилацију и никада не могу самостално да дишу. Вердниг-Хоффманнова болест, позната и као спинална мишићна атрофија типа 1 (СМА 1) или акутна спинална мишићна атрофија, односи се на људе који развију симптоме пре 6 месеци. Пацијенти са СМА 2 показују симптоме пре навршене 1 године, могу седети, али никада не ходати. Пацијенти са СМА 3 (Кугелберг-Веландер-ова болест) показују симптоме након 1 године и могу ходати неко време док не изгубе моторичку способност. Пацијенти са СМА тип 4 неће развити симптоме много раније од 10 година.

Све спиналне мишићне атрофије наслеђују се аутосомно рецесивно. Молекуларно генетско тестирање показало је да су све врсте аутосомно рецесивне СМА узроковане абнормалностима или грешкама (мутацијама) у гену СМН1 (са енглеског. Опстанак моторног неурона 1, што значи преживљавање моторног неурона 1) на хромозому 5.

Знаци и симптоми

Симптоми и напредовање СМА типа 1 или Вердниг-Хоффманнове болести разликују се од особе до особе. Болесне бебе су слабе до 6 месеци старости. Рани знаци укључују општу мишићну слабост, смањени мишићни тонус (хипотензију) што доводи до „летаргије“, абнормалну флексибилност (хипермобилност) зглобова, недостатак тетивни рефлекси, трзање (фасцикулација) језика, поза жабе са размакнутим куковима и савијеним коленима (одмакнуто), као и упозорење (алармантно) поглед. Мишићи лица у почетку нису погођени. Ментални развој је обично нормалан. Обично дете не контролише главу, не може да се преврне и не може да седи или стоји. Осим тога, деца са СМА могу имати потешкоћа у сисању, гутању и дисању; повећана подложност респираторним инфекцијама или другим компликацијама које могу довести до потенцијално опасних по живот абнормалности у првим месецима или годинама живота.

Дојенчад за коју се чини да развија нормалну мишићну слабост неколико мјесеци прије почетка болести може напредовати спорије. Мишићи доњих екстремитета су несразмерно погођени. Како болест напредује, може доћи до постепеног смањења мишићног тонуса и слабости шире и погађају готово све добровољне мишиће, са изузетком одређених мишића, контрола покрета очију.

Стопа прогресије Вердниг-Хоффманове болести варира. Отежано дисање може се развити током неколико месеци (диспнеја) и констипација. Беба можда неће моћи да прогута. Може доћи до респираторног поремећаја или храна која улази у плућа (аспирација) може изазвати гушење. Већина оболеле деце умире пре друге године, али преживљавање може зависити од степена респираторне функције.

Узроци

Сви облици спиналне мишићне атрофије узроковани су мутацијама гена СМН1 (са енглеског. Опстанак моторног неурона 1, што значи преживљавање моторног неурона 1) на хромозомском локусу 5к11-к13. Други ген, познат као ген СМН2 (мотор преживљавања преживљавања 2), игра улогу у развоју СМА. Гене СМН2 је поред гена СМН1 на хромозому 5. Иако СМА изазива мутације гена СМН1, прибављени су докази да СМН2 утиче на тежину болести; људи са много копија гена СМН2имају тенденцију да имају блажи облик спиналне мишићне атрофије.

Хромозоми присутни у језгру људских ћелија носе његове генетске информације. Ћелије људског тела обично имају 46 хромозома. Парови људских хромозома су нумерисани од 1 до 22, а полни хромозоми су означени са Кс и И. Мушкарци имају један Кс и један И хромозом, док жене имају два Кс хромозома. Сваки хромозом има кратак крак, означен словом "п", и дугачак крак, означен словом "к". Хромозоми су даље подељени на много нумерисаних трака. На пример, "хромозомски локус 5к11-к13" односи се на траке 11-13 на дугом краку хромозома 5. Нумерисане пруге указују на локацију хиљада гена присутних на сваком хромозому.

Генетске болести су дефинисане комбинацијом гена за одређену особину који се налазе на хромозомима примљеним од оца и мајке. Сви СМА се наслеђују на аутосомно рецесиван начин. Рецесивни генетски поремећаји настају када особа наследи исти абнормални ген за исту особину од сваког родитеља. Ако особа добије један нормалан ген и један ген за болест, они ће бити носилац болести, али обично асимптоматски. Ризик за два родитеља носиоца преношења дефектног гена и стога добијање болесног детета је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац болести, попут родитеља, износи 50% при свакој трудноћи. Вероватноћа да ће дете примити нормалне гене од оба родитеља и бити генетски нормална за ову особину је 25%.

Родитељи неколико особа са Вердниг-Хоффманновом болешћу били су блиски рођаци. Сви људи носе 4-5 абнормалних гена. Сроднички родитељи имају већу вероватноћу од неповезаних родитеља да имају исти абнормални ген, што повећава ризик од рођења деце са рецесивним генетским поремећајем.

Специфични основни узрок Вердниг-Хоффманнове болести није познат. У СМА, гени СМН1 и СМН2 производи (кодира) протеин који је неопходан за правилно функционисање моторних неурона. Мутација СМН1 узрокује да ген производи дефектан протеин који не може обављати своју функцију. Верује се да је ген СМН2 производи делимично ефикасан протеин који је неопходан за функционисање моторних неурона. То је разлог зашто људи са пуно копија СМН2 имају лакши облик СМА.

Додатни гени могу утицати на развој СМА. Брисање гена НАИП (протеин који инхибира апоптозу неурона), који је близак гену СМНтакође може бити повезан са СМА. Више пацијената са Вердниг-Хоффманновом болешћу (СМА тип 1) има делеције НАИП. Неки истраживачи указују на губитак гена НАИП и / или различите генске мутације СМН може имати улогу у утицају на тежину болести. Неки истраживачи такође истичу да други генетски фактори могу допринети варијабилној клиничкој презентацији поремећаја.

Погођене популације

Вердниг-Хоффманнова болест је ретка болест која подједнако погађа мушкарце и жене. Процењена преваленција свих врста атрофија мишића кичма износи 4-7,8 на 100.000 живорођених. Отприлике 80% пацијената са СМА има Вердниг-Хоффманнов облик.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих стања могу бити слични симптомима Вердниг-Хоффманнове болести. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу:

• Прадер-Виллијев синдром - ретки генетски поремећај који карактерише смањење мишићног тонуса (хипотензија), потешкоће у храњењу и немогућност раста и добијања на тежини (немогућност развоја) детињство; низак раст; аномалије гениталија; ментална ретардација. Осим тога, пацијенти могу развити прекомерну тежину (гојазност), нарочито у доњим деловима тела (нпр. доњи део стомака, бутине, задњица). Прогресивна гојазност настаје као резултат недовољне физичке активности и прекомерног уноса хране, што може бити повезано са недостатком осећај задовољства (ситости) након завршетка оброка, опсесије храном, необични ритуали хране и навике у исхрани које изазивају опсесивно преједање. Људи са Прадер-Виллијевим синдромом такође могу имати карактеристичан изглед лица због одређених карактеристика, укључујући очи у облику бадема, танку горњу усну и пуне образе. Дијагноза се поставља хромозомском анализом.
• Помпеова болест - наследни метаболички поремећај узрокован потпуним или делимичним недостатком ензима киселине алфа-глукозидазе. Овај недостатак ензима доводи до накупљања вишка гликогена у лизосомима многих врста ћелија, али претежно у мишићним ћелијама, укључујући ћелије срчаног мишића. Помпеова болест је један континуитет болести са променљивом брзином прогресије. Инфантилни облик карактерише озбиљна мишићна слабост и абнормално смањен мишићни тонус (хипотензија) и обично се јавља током првих неколико месеци живота. Додатне абнормалности могу укључивати повећање срца (кардиомегалија), јетре (хепатомегалија) и / или језик (мацроглоссиа). Прогрессиве отказивање срца обично изазива животно опасне компликације у доби од 12 до 18 месеци. Облик одојчета обично почиње у детињству или раном детињству. Степен оштећења органа може варирати од особе до особе; међутим, слабост скелетних мишића је обично присутна са минималним захваћањем срца. Доступно је лечење Помпеове болести.
• Урођена мишићна дистрофија (АМД) је општи термин за групу генетских болести мишића које се јављају при рођењу (урођене) или ране детињства и показују сличне налазе при микроскопском прегледу мишићно ткиво. Урођену мишићну дистрофију обично карактерише смањење мишићног тонуса (хипотензија); прогресивна слабост и дегенерација мишића (атрофија); Абнормално фиксирани зглобови, који се јављају када се ткиво задебља и скраћује, попут мишићних влакана, узрокујући деформације и ограничавајући кретање захваћене области (контрактуре); и кашњења у постизању основних моторичких способности попут седења или стајања без помоћи. Неки облици АМД могу бити повезани са структурним дефектима у мозгу и могућом менталном ретардацијом. Озбиљност, специфични симптоми и напредовање ових поремећаја увелике се разликују. Скоро сви познати облици АМД наслеђују се на аутосомно рецесиван начин.
• Конгениталне миопатије - група мишићних поремећаја (миопатије) који су присутни при рођењу (урођени). Ове поремећаје карактерише слабост мишића, губитак мишићног тонуса (хипотензија), смањени рефлекси и кашњење у достизању моторичких прекретница (нпр. Ходање). У неким стањима слабост мишића напредује и може довести до компликација опасних по живот. Ова група поремећаја укључује болести централног језгра, немалине миопатија централно језгро, миопатија са хијалиним телима, централна нуклеарна миопатија, урођена структурна миопатија са диспропорцијом типова мишићних влакана. Урођене миопатије обично се појављују у неонаталном (неонаталном) периоду, али се могу појавити много касније, чак и у одраслој доби. У већини случајева, наслеђивање ових поремећаја је или аутосомно рецесивно или аутосомно доминантно. Дијагноза се поставља микроскопским прегледом мишићног ткива.

Додатни поремећаји укључени су у диференцијалну дијагнозу мишићне атрофије кичме, укључујући више конгениталних артрогрипоза, адренолеукодистрофијаи урођена миастенија гравис.

Дијагностика

Дијагноза СМА може се посумњати на основу детаљне анамнезе пацијента, пажљивог клиничког прегледа и идентификације карактеристичних знакова. Дијагноза се може потврдити молекуларним генетским тестирањем, које може утврдити да ли је у гену присутна мутација СМН. СМА је узрокована дјеломичним или потпуним губитком гена СМН, а код око 95 посто захваћених пацијената пронађено је брисање обје копије одређеног дијела (егзон 7 или ексон 8) гена. Око 5 процената погођених имаће брисање егзона 7 у једној копији гена СМН и још једна мутација у другој копији гена СМН.

Пре него што је молекуларно тестирање постало доступно, за дијагностику је коришћена електронеуромиографија. (неурофизиолошки преглед мишића) и микроскопски преглед узорака захваћеног мишићног ткива (биопсија).

Тестирање медија СМА ген је молекуларно генетска студија или ДНК дијагностика, у којој се одређује број копија гена СМНу којима су присутни егзони 7 и 8.

Стандардни третмани

Не постоји лек који би могао да излечи Вердниг-Хоффманнову болест. Лечење је усмерено на специфичне симптоме који су присутни код сваког пацијента. За лечење ће можда бити потребан тим стручњака.

Нусинерсен је антисенс олигонуклеотид који циља на преживљавање моторног неурона-2 (СМН2) и одобрен је од ФДА за лечење СМА код одраслих и деце. Даје се интратекално. Повећава укључивање егзона 7 у мессенгер рибонуклеинску киселину СМН2 (мРНА) и промовише производњу СМН протеина пуне дужине.

- Супортивни третман.

Лекови који се често користе за ублажавање симптома су фенилбутират, валпроинска киселина, албутерол и хидроксиуреа. Нажалост, клиничка испитивања нису показала никакве сигурне доказе да ови лекови спречавају напредовање болести. Лечење има за циљ контролу симптома. Симптоматски третман има за циљ да подржи храњење, дисање и моторну слабост.

Проблеми са храњењем.

Бебе често имају потешкоће у храњењу и могу имати неухрањеност или аспирациону упалу плућа узроковану отежаним гутањем. Перкутана ендоскопска гастростомија (ПЕГ) може помоћи у исхрани.

Проблема са дисањем.

Деци ће можда бити потребна неинвазивна подршка вентилатора јер болест утиче на респираторне мишиће. Како се симптоми погоршавају, можда ће им требати трахеостомија и механичка вентилација.

Моторна слабост.

Физикална терапија и радна терапија могу помоћи у истезању, јачању мишића и минимизирању контрактура. Хируршки захвати и апаратићи могу бити од помоћи при сколиози.

Прогноза

Прогноза за Вердниг-Хоффманову болест је врло лоша. Болест се манифестује пре 6 месеци старости и прогресивна је мишићна болест која често доводи до ране смрти. Већина пацијената умире прерано, било у раном детињству или раном детињству, често до 2 године. То је најчешћи генетски узрок смртности одојчади.

Компликације

• Ортопедске компликације често настају због хипотензије, мишићне слабости и опадања. Често се посматра сколиоза, контрактуре зглобова, анкилоза. Физикална и радна терапија, ортопедска хирургија и протезе могу помоћи у управљању овим симптомима.
• Тежња упала плућа може се развити у позадини булбарне парализе.
• Неухрањеност је честа компликација настала услед отежаног гутања.