Баттенова болест: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Баттенова болест?

Баттенова болест Је генерички назив за широку класу ретких, фаталних наследних болести нервног система, познатих и као неуронска цероидна липофусциноза (НЦЛ). Код ових болести, дефект у одређеном гену покреће низ проблема који ометају способност ћелије да обради одређене молекуле. Болест има неколико облика који деле исте особине и симптоме, али се разликују по озбиљности и старости када се симптоми тек почињу појављивати. Сваки облик је узрокован мутацијом гена. Иако се "Баттенова болест" првобитно односила на малолетничку НЦЛ, израз Баттенова болест се све више користи за описивање свих облика НЦЛ.

Већина облика Баттенове болести / НЦЛ обично почиње у детињству. Деца са болешћу често изгледају здрава и нормално се развијају пре него што развију симптоме. Деца са инфантилном или касном инфантилном формом обично развијају симптоме раније него у доби од 1 године. Уобичајени симптоми већине облика укључују губитак вида, нападе, кашњење и могући губитак претходно стечених вештина.

деменција и абнормални покрети. Како болест напредује, деца могу развити један или више симптома, укључујући промене у личности и понашању, неспретност, потешкоће у учењу, лоша концентрација, конфузија, анксиозност, потешкоће са спавањем, нехотично и споро кретање. Временом, погођена деца могу патити од погоршања напада и прогресивног губитка језика, говора, интелектуалних способности (деменција) и моторичких способности. Као резултат тога, деца са Баттеновом болешћу ослепе, везана су за инвалидска колица, везана за кревет, не могу да комуницирају и изгубе све когнитивне функције. Неуронска цероидна липофусциноза је неизлечива, али је један облик (НЦЛ2 болест) одобрила америчка Управа за храну и лекове (ФДА). Одељак "Лечење").

Деца са свим облицима Баттенове болести имају знатно краћи животни век. Генерално, повећан ризик од ране смрти зависи од облика болести и старости детета у време почетка. Деца са новорођенчади Баттенове болести умиру прерано, често у раном детињству, док деца са напреднијим облицима могу доживети адолесценцију и 30 година. Ако се болест развије у одраслој доби, симптоми су обично блажи и не могу утицати на очекивани животни век.

Узроци

Баттенова болест је наследни генетски поремећај за који се чини да утиче на функцију сићушних тела унутар ћелија званих лизосоми. Лизосоми су „корпа за отпатке“ ћелије и редовно разлажу отпад, протеине и природне састојке масна једињења која се називају липиди, у мање компоненте које се могу избацити из ћелије, или рециклирати. Липиди укључују масне киселине, уља, воскове и стероле. У Баттеновој болести / НЦЛ, мутирани гени не производе потребну количину протеина важних за лизосомску функцију. Сваки ген (који представља облик болести) пружа информације о одређеном протеину, који је заузврат неисправан и не производи се. Ови протеини су неопходни за ефикасно функционисање можданих ћелија (неурона) и других ћелија. Недостатак функционалних протеина изазива абнормалну акумулацију "смећа" материјала у лизосомима, као и абнормалну накупљање остатка званог липофусцин, који се природно јавља као део разградње лизосома липида. Није познато да ли је липофусцин сам по себи токсичан или је његова акумулација маркер нарушене лизосомске функције.

Наслеђивање

Људи обично имају две копије истог гена у ћелијама, једну од оца, а другу од мајке. То значи да у неким случајевима ћелије имају „резервни“ систем ако је потребна само једна копија да би ћелија правилно функционисала. Баттенова болест се јавља када су обе копије (по једна од сваког родитеља) одређеног гена за болест неисправне. Ово се назива аутосомно рецесивни поремећај. Људи који имају само једну неисправну копију (носач) не развијају симптоме и обично нису свесни свог стања носача. Ретки изузетак може бити за одрасле особе са НЦЛ (види. испод).

Ако оба родитеља носе исти дефектни ген који узрокује НЦЛ, шанса да добијете бебу са овим стањем је 1 у 4 током сваке трудноће. Истовремено, током сваке трудноће постоји 50 одсто шансе да ће беба наследити само једну копију. дефектни ген, због чега ће дете бити "носилац" баш као и родитељ, јер ће нормална копија бити наслеђена од друге родитељ. Носиоци најчешће не пате од болести, али могу пренети абнормални ген на своју децу на исти начин на који су га наследили од родитеља. Коначно, шанса да дете наследи два савршено нормална гена је 1 у 4.

У опасности за било који облик Баттенове болести су деца чији родитељи имају Баттенову болест и деца, родитељи који су носиоци НЦЛ гена који изазива болест, али немају озбиљну болест, ако је уопште немају патити.

Код одраслих, НЦЛ / Куфа Б болест може бити наследна као аутосомно рецесивни поремећај или, ређе, као аутосомно доминантни поремећај. У аутосомно доминантном наслеђивању, болест се развија код свих који наследе дефектни ген за болест, чак и ако су наследили нормалну копију.

Како су класификовани облици Баттенове болести и НЦЛ -а?

НЦП поремећаји су класификовани по гену који изазива поремећај, иако се понекад описују према старости детета у време појаве симптома. Сваки ген се зове ЦЛН (од енглеског. цероидна липофусциноза, неуронска) и има ознаку броја као подтип. Због различитих мутација гена, знаци и симптоми варирају у тежини и напредују различитом брзином. Поремећаји обично укључују комбинацију губитка вида, епилепсије и деменције. Неки облици НЦЛ -а:

- Болест ЦЛН1, инфантилни почетак.

Гене ЦЛН1, пронађен на хромозому 1, контролише производњу ензима званог палмитоил протеин тиостераза 1 (ППТ1). (Хромосом је нитна структура која садржи све потребне генетске информације и налази се унутар језгра већине људских ћелија.) Недостатак протеина ППТ1 или лоше перформансе доводе до абнормалне акумулације липида и протеина. У класичном облику детињства, симптоми се појављују пре навршене 1 године и брзо напредују. Развојне вештине као што су стајање, ходање и говор се не постижу или се постепено губе. Деца често имају нападе до 2 године и на крају ослепе. До треће године бебе могу постати потпуно зависне од својих неговатеља, а некима ће можда требати сонда за храњење. Већина пацијената умире у раном и средњем детињству.

- ЦЛН1 болест, јувенилни почетак.

Код неке деце са абнормалностима ЦЛН1, болест се развија након детињства - око 5. или 6. године - и болест напредује спорије. Болесна деца могу доживети адолесценцију. Други можда неће показати симптоме до адолесценције, а пацијенти могу преживети до одрасле доби.

- ЦЛН2 болест, касни инфантилни почетак.

Гене ЦЛН2, пронађен на хромозому 11, производи ензим зван трипептидил пептидаза 1 који разлаже протеине. Ензим није довољно активан у ЦЛН2 болести. Кашњење у развоју почиње у доби од око 2 године. Деца развијају нападе и постепено губе способност ходања и говора. Кратко нехотично трзање мишића или групе мишића (названо миоклоничко трзање) обично почиње у доби од 4 до 5 година. До шесте године, већина беба потпуно зависи од својих неговатеља, а многима је потребна сонда за храњење. Већина деце са ЦЛН2 болешћу умире у доби од 6 до 12 година.

- ЦЛН2 болест, касни почетак.

Код неке деце са абнормалностима ЦЛН2, болест се развија касније у детињству - око 6. или 7. године - и болест напредује спорије. Са каснијом манифестацијом ЦЛН2 болести, губитком координације (атаксија) може бити почетни симптом. Болесна деца могу доживети адолесценцију.

- ЦЛН3 болест, јувенилни почетак (старост 4-7 година).

Болест је узрокована мутацијом у ЦЛН3 ген пронађен на хромозому 16. Ген контролише производњу протеина званог батенин, који се налази у ћелијским мембранама. Већини деце са ЦЛН3 болешћу недостаје део гена, што за последицу има немогућност стварања протеина. Брзо прогресивни губитак вида почиње у доби од 4 до 7 година. Деца развијају проблеме у учењу и понашању, као и спор пад когнитивних функција (деменција), а затим нападаји почињу око 10. Током адолесценције, деца са ЦЛН3 болешћу развијају споро кретање, укоченост и губитак равнотеже (такође се називају паркинсонизам). Пацијенти имају потешкоћа са говором и језиком. Старењем деца и адолесценти постају све више зависни од својих неговатеља. Већина деце са мутацијом ЦЛН3 умире у доби од 15-30 година.

- ЦЛН4 болест, почетак код одраслих.

Такође позната и као Куфова болест типа Б, овај врло ретки облик обично почиње у раној одраслој доби (обично око 30. Године) и изазива проблеме са кретањем и рану деменцију. Симптоми споро напредују и ЦЛН4 болест не изазива слепило. Поремећај је последица мутација гена ДНАЈЦ5 на хромозому 20. Доб смрти варира међу погођеним појединцима.

- Болест ЦЛН5, варијанта са касним инфантилним почетком.

Ова болест је узрокована проблемима са лизосомалним протеином званим ЦЛН5, чија функција није позната. Гене ЦЛН5 налази се на хромозому 13. У првих неколико година живота деца се нормално развијају пре него што почну да губе вештине и развијају проблеме у понашању. Напади и миоклоничко трзање обично почињу у доби од 6 до 13 година. Вид се погоршава и на крају се губи. Деца имају проблеме са учењем, проблеме са концентрацијом и памћењем. Некима ће можда требати цев за храњење. Већина деце са мутацијама ЦЛН5 живе у касно детињство или адолесценцију.

- ЦЛН6 болест, варијанта касног инфантилног почетка.

Гене ЦЛН6, који се налази на хромозому 15, контролише производњу протеина ЦЛН6, који се назива и линклин. Протеин се налази у ћелијским мембранама (претежно у структури која се назива ендоплазматски ретикулум). Његова функција је недефинисана. Симптоми код деце варирају, али се обично јављају након првих неколико година живота и укључују кашњење у развоју, промене у понашању и епилепсија. Деца временом губе способност ходања, игре и говора. Такође развијају миоклоничне трзаје, проблеме са спавањем и губитак вида. Већина деце са мутацијом ЦНЛ6 умире у касном детињству или раној адолесценцији.

- Болест ЦЛН6, почетак одраслих.

Такође позната као Куфс болест типа А, овај облик ЦЛН6 болести показује знакове у раној одраслој доби, укључујући епилепсију, инвалидитет контролише мишиће руку и ногу (што доводи до недостатка равнотеже или координације или проблема са ходањем) и споро, али прогресивно опадање когнитивне функције.

- БолестЦЛН7, варијанта са касним почетком одојчади.

Ова болест је узрокована мутацијама гена ЦЛН7налази на хромозому 4, који производи протеин МФСД8, члан породице протеина тзв натпородица кључних фацилитатора. Ова суперпородица је укључена у транспорт супстанци кроз ћелијске мембране. Као и код свих облика Баттенове болести, дефект гена резултира неадекватном производњом протеина. Кашњење у развоју почиње након неколико година код детета које се нормално развија. Деца обично развијају епилепсију у доби од 3 до 7 година, заједно са проблемима са спавањем и миоклоничним трзањем. Деца почињу да губе способност ходања, игре и говора како болест напредује, са брзом прогресијом симптома који се примећују у доби од 9 до 11 година. Већина деце са овим поремећајем живи у касном детињству или адолесценцији.

- Болест ЦЛН8 са епилепсијом и прогресивним поремећајима менталне ретардације (ЕИППД).

ЦЛН8 ген изазива епилепсију са прогресивним падом менталне функције. Ген који се налази на хромозому 8 кодира протеин, такође назван ЦЛН8, који се налази у ћелијске мембране - углавном у ендоплазматском ретикулуму (део механизма за одлагање смећа ћелије). Функција протеина није успостављена. Симптоми почињу да се појављују у доби од 5 до 10 година и укључују епилепсију, когнитивни пад и промене понашања. Након адолесценције, напади обично постају врло повремени. Неки људи доживљавају губитак говора. Пацијенти могу доживети пунолетство. Веома редак облик болести понекад се назива и синдром северне епилепсије јер се јавља у одређеним породицама у истој регији Финске.

- ЦЛН8 болест, варијанта са касним почетком.

Деца у доби од 2 до 7 година развијају симптоме који укључују губитак вида, когнитивне проблеме, неравнотежу, миоклоничко трзање и промене понашања. Деца до 10 година развијају епилепсију отпорну на лечење и изражен губитак когнитивних способности. Многа деца губе способност хода или стајања без помоћи. Очекивано трајање живота је непознато; нека деца су преживела до друге деценије живота.

- Болест ЦЛН10.

Ово је веома ретка болест узрокована мутацијом гена ЦТСДналази на хромозому 11, који производи протеин познат као катепсин Д. Катепсин Д је ензим који разлаже друге протеине у лизосому. Болест обично почиње убрзо након рођења, мада се може јавити и касније у детињству или у одраслој доби. Нека деца имају микроцефалију, абнормално малу главу са смањеном величином мозга.

• Код конгениталних напада, напади се могу јавити и пре рођења, али их је тешко разликовати од нормалног кретања бебе. Након рођења, бебе могу имати нападе који не реагују на лечење, проблеме са дисањем који могу напредовати до респираторне инсуфицијенције и опструктивна апнеа у сну. Беба може умрети убрзо након рођења или током првих недеља живота.
• Касни инфантилни облик болести карактерише каснији почетак симптома и спорије напредовање болести. Како дјеца старе, дјеца развијају нападе и прогресивне проблеме са видом, равнотежом и интелектуалним вјештинама. Пацијенти такође могу имати проблема са координацијом покрета мишића и проблеме са ходањем (атаксија), као и веома укочене мишиће (спастичност). Деца са овом болешћу често умиру рано у детињству.

Епидемиологија

Није познато колико људи има Баттенову болест, али неке процене наводе да је инциденција чак 1 на 12 500 у неким популацијама. Многи други људи могу бити носиоци (види. испод) неисправан ген који може изазвати било коју од Баттенове болести. Иако је Баттенова болест ретка, варијанте у детињству су најчешћи неуродегенеративни поремећаји у детињству. Понекад се Баттенова болест јавља код више особа у породицама са дефектним генима.

Дијагностика

Након индивидуалне и породичне историје и неуролошког прегледа, може се користити неколико тестова за дијагностиковање Баттенове болести и других неуронских цероидних липофусциноза. Тренутно се већина дијагноза Баттенове болести поставља генетским тестирањем. Могући дијагностички тестови укључују:

• ДНК анализа / генетско тестирање може потврдити присуство мутираног гена који изазива неуронску цероидну липофусцинозу, а може се користити и за пренаталну (пре рођења) дијагнозу ове болести. НЦЛ гени су све чешће укључени у комерцијално доступне генетске панеле за епилепсију који тестирају више гена истовремено.
• Мерење активности ензима могу се користити за потврђивање или искључивање болести ЦЛН1 и ЦЛН2.
• Тестови крви или урина може идентификовати абнормалности које могу указивати на Баттенову болест. На пример, повишени ниво хемикалије која се назива долихол налази се у урину многих људи са НЦЛ, а присуство абнормалне беле крвне ћелије које садрже рупе или шупљине, назване вакуолизовани лимфоцити, уобичајене су за неке мутације болести.
• Узорци коже или ткива могу показивати препознатљиве облике настале накупљањем липофусцина - неки изгледају као полумесец, а други као отисци прстију када се посматрају под посебним микроскопом. Липофусцини такође постају зеленкасто-жути када се гледају под микроскопом под ултраљубичастим светлом.
• Електроенцефалограм (ЕЕГ) прати активност мозга помоћу електрода постављених на темену. Узорци у електричној активности мозга указују на то да пацијент има епилепсију и неке обрасци, заједно са резултатима тестова и историјом болести, могу снажно указивати на одређену врсту болести Баттен.
• Електрични прегледи ока, који укључују визуелно изазване одговоре (који мере електричну активност у мозгу генерисану видом) и електроретинограм (користи се за откривање абнормалности мрежњаче) може открити разне очне проблеме повезане са неколико НТСЛ. Зеленкасто-жута боја липофусцина понекад се може одредити прегледом задњег дела ока. Сада су мање уобичајене јер се већина дијагноза може поставити ДНК тестирањем.
• Дијагностичко снимање коришћење рачунарске томографије (ЦТ) и магнетне резонанце (МРИ) може помоћи лекарима да пронађу промене у изгледу мозга.

Стандардни третмани

Није познато да постоји посебан третман који би поништио симптоме било ког облика Баттенове болести. 2017. године, ФДА је одобрила терапију замене ензима за лечење болест ЦЛН2 (недостатак ТТП1) звана церлипоназа алфа (Бринеира®), за коју је показано да успорава или зауставља прогресију симптоми. Не постоји третман који може успорити или зауставити напредовање болести код других неуронских цероидних липофусциноза.

Напади се понекад могу смањити или контролисати лековима против напада. За лечење анксиозности доступни су и други лекови. депресија, паркинсонизам (укоченост и потешкоће при ходању / обављању задатака) и спастичност (укоченост мишића). Додатни медицински проблеми могу се на одговарајући начин лечити када се појаве. Физикална и радна терапија могу помоћи пацијентима са Баттеновом болешћу да остану продуктивни што је дуже могуће. Групе за подршку могу помоћи погођеној деци, одраслима и породицама да деле заједничке проблеме и бриге и да се носе са тешким симптомима.

Прогноза (колико пацијената живи)

Временом, погођена деца губе вид, пате од интелектуалних тешкоћа, погоршаних напада и прогресивног губитка моторичких способности. Као резултат тога, пацијенти са Баттеновом болешћу су везани за кревет, захтевају даноноћну негу и прерано умиру. Брзина развоја симптома и трајање тока болести зависе од појаве симптома (класични облици Баттен -а).

ФОРМ	ДОБА ПОЧЕТКА	КРАЈ ЖИВОТА
Инфантиле	6 месеци до 2 године	Средње детињство
Касно инфантилно	2 до 4 године	8 до 10 година
Малолетник	5 до 10 година	Од касне адолесценције до раних 20 -их
Адулт	Од 25 до 43 године	Нормалан животни век