Апоптоза: шта је то, механизам, анатомска патологија, клинички значај

Шта је апоптоза?

Апоптосис Је АТП-зависна, ензимски посредована, генетски програмирана смрт ћелија које више нису потребне или представљају претњу за тело. Апоптоза се јавља када се цитоскелет (протеазама) и ДНК (ендонуклеазама) уништи. Обоје су посредовани каспазама.

Анатомска патологија

Умируће ћелије се скупљају због поремећаја цитоскелета ћелије, углавном узрокованог каспазама. Ћелије постају дубоко еозинофилне. Ћелија се удаљава од суседа са губитком контакта између ћелија. Језгро умируће ћелије постаје дубоко базофилно.

Заштитни знак апоптозе је пикноза, у којој се нуклеарни хроматин кондензује и формира једну или више тамних маса на позадини нуклеарне овојнице. Долази до растварања нуклеарне мембране, а ендонуклеаза сече ДНК на кратке фрагменте, равномерно распоређене по величини (кариорекса). Ова кондензована цитоплазма и језгро се затим распадају на фрагменте назване апоптотична тела, која се одвајају од ћелије попут лишћа које пада са дрвећа. Макрофаги затим уклањају ова апоптотична тела у процесу који се назива ефероцитоза. Ћелијска мембрана остаје нетакнута без упале, за разлику од некрозе, у којој су ћелије отицање и упала честа појава. Апоптотске ћелије брзо уклањају макрофаги, док у околним ткивима практично нема упале.

Биохемијска и генетска патологија

Као што је горе описано, када ћелија прима сигнале стреса од других ћелија, долази до спољашњег пута.

- НАЧИН ТНФ.

ТНФ-алфа је цитокин који производе макрофаги и главни је спољни посредник апоптозе. Фактор туморске некрозе (ТНФ-алфа) везује се за свој рецептор ТНФР1, што доводи до активације каспаза.

- Фас ПАТХ.

Фас рецептор је трансмембрански протеин из породице ТНФ који везује Фас лиганд (ФасЛ). Ова интеракција између рецептора Фас и Фас Л доводи до активације каспазе.

На пример, апоптоза уклања активиране Т лимфоците након што се инфекција очисти. Т ћелије производе површински рецептор ФАС. Производња ФАС се повећава током инфекције, а након неколико дана активирани Т лимфоцити почињу да производе ФАС лиганд. Везивање ФАС за ФАС лиганд на истим или различитим ћелијама покреће апоптозу активацијом каспаза.

- Генетска регулација митохондријске апоптозе и улога цитокрома Ц.

Када је ћелија под стресом изнутра, долази до улоге протеина породице Бцл-2, који регулишу митохондријску пропустљивост као одговор на апоптотичке сигнале.

- Породица гена Бцл-2.

Смештени на хромозому 18, ови гени су анти-апоптотични јер производе протеин Бцл-2. Бцл-2 се веже и инхибира АПАФ-1, спречавајући на тај начин ослобађање цитокрома ц из митохондрија. Цитохром ц се налази између унутрашње и спољашње мембране митохондрија. Када се пусти, веже се за АПАФ-1 и активира прокаспазу 9.

- супресорски ген ТП53.

Овај ген кодира протеин који регулише ћелијски циклус и изазива супресију тумора. Ако је ДНК оштећена, на пример, јонизујућим зрачењем, хемотерапеутским средствима или хипоксијом, ТП53 зауставља ћелију у Г1 фази ћелијског циклуса и спречава пролиферацију ћелија са оштећеном ДНК и Опоравак ДНК. Али ако је оштећење ДНК превелико, промовисаће апоптозу активирањем гена апоптозе БАКС. Производи гена БАКС инактивирају антиапоптотични ген БЦЛ 2.

Механизми

У свим нормалним ткивима вишећелијских организама, пролиферација ћелија и ћелијска смрт су уравнотежени. Ова нормална ћелијска смрт, витална за нормалан развој и здравље ћелија, назива се апоптоза и укључује следеће путеве. Сви путеви укључују активирање каспаза као последњег алата.

- Унутрашњи пут (митохондријски пут).

Активира се када је ћелија под напоном изнутра према различитим факторима, као што је оштећење ДНК рендгенским зрацима или УВ зрачењем; хемотерапеутски агенси; хипоксија; акумулација погрешно савијених протеина унутар ћелије, као, на пример, у Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест или Хантингтонова болест; и још много тога. Када је ћелија изложена стресу, цитокром ц цури из интермембранског простора митохондрија у цитосол, што доводи до активације каспаза 9. Гени породице Бцл-2 и ТП53 регулишу овај пут.

- Спољашњи пут.

Овај пут се покреће када ћелија прими сигнале смрти из других ћелија. Спољни пут је повезан са рецептором, а лиганди из других ћелија се везују за ове рецепторе смрти на ћелијској површини, што доводи до активације апоптозе. Ово укључује следеће рецепторе на ћелијској површини и одговарајуће лиганде, који на крају доводе до активације каспазе 8:

• Фас рецептор (ЦД95) активиран помоћу ФасЛ (Фас лиганд);
• ТНФР активиран цитокином ТНФ.

- Цитотоксичним путем посредованим ЦД8 + Т-ћелијама.

ЦД8 + Т ћелије луче перфорине, који стварају рупе у циљним ћелијама. ЦД8 + Т ћелије затим луче гранзиме, који улазе у циљне ћелије кроз ове рупе и активирају каспазе.

- Цаспас.

Каспазе су група ензима протеаза. Они су примарни ефекти апоптотичког одговора. Они су подељени у две врсте:

Иницијатор каспазе.

Каспазе иницијатора су 2,8.9.10,11,12, а ефекторске каспазе су — ово су каспазе 3,6,7. Каспазе постоје у ћелији у неактивном облику и захтевају протеолитичко цепање до активног облика.

Ефикаторске каспазе.

Активиране иницијаторске каспазе узрокују активацију ефекторских каспаза. Ове активне ефекторске каспазе изазивају цепање неколико протеина у ћелији, што резултира ћелијском смрћу и, на крају, фагоцитозом и уклањањем ћелијских остатака.

Од свих каспаза, каспаза 3 се најчешће активира, што катализује цепање основних ћелијских протеина и кондензацију хроматина. Каспаза такође активира ензиме ДНазе који изазивају фрагментацију ДНК праћену интернуклеосомалном фрагментацијом.

Клиничке и патолошке корелације

- Током ембриогенезе (за нормалан развој).

До формирања прстију током ембриогенезе код фетуса долази апоптозом интердигиталних ткива.

Губитак Милерових структура код мушког фетуса под утицајем Муллеровог инхибиторног фактора који синтетишу Сертолијеве ћелије.

- Током менструалног циклуса.

Одвајање унутрашње слузнице материце (ендометријума) након повлачења естрогена и прогестерона менструални циклус.

— Апоптосис потребне за уништавање опасних ћелија (за добробит тела).

• Ћелије заражене вирусом: цитотоксичне Т ћелије убијају ћелије заражене вирусом апоптозом.
• Ћелије са оштећењем ДНК: ћелије чија је ДНК оштећена излагањем зрачењу или хемотерапеутским агенсима касне у Г1 фази ћелијског циклуса да се опораве активацијом п53. П53 је ген за сузбијање тумора. Мутација П53 потискује апоптозу, што доводи до преживљавања абнормалних ћелија и развоја карцинома.
• Аутореактивне Т ћелије: Аутореактивне Т ћелије у тимусу убијају се апоптозом.

- Апоптоза је неопходна за здрав имунолошки систем.

Апоптоза је неопходна за развој и одржавање здравог имунолошког система. Када се први пут формирају лимфоцити Б и Т, они се тестирају како би се утврдило да ли реагују на било коју од компоненти тела. Ћелије које реагују умиру као резултат апоптозе. Ако се ове ћелије не уклоне, самореагујуће ћелије могу ући у тело, што може напасти ткива и изазвати аутоимуне услове.

Апоптоза је неопходна за гашење имунолошког система након уклањања узрочника болести из тела; на пример, уклањање акутних инфламаторних ћелија као што су неутрофили са лековитих места.

Осим тога, уништавање Б и Т лимфоцита кортикостероиди настаје апоптозом.

- Уклањање погрешно савијених протеина.

То се дешава кроз апоптозу; на пример, амилоид, протеини у прионским болестима.

Клинички значај

Премало или превише апоптозе може имати озбиљне клиничке последице, као што су следеће:

- Формирање тумора.

Смањење апоптозе доводи до повећања преживљавања ћелија, што доводи до развоја рака.

1. Ат фоликуларни лимфом долази до транслокације гена БЦЛ 2 од хромозома 18 до хромозома 14. То доводи до прекомерне транскрипције повишених нивоа БЦЛ 2, што узрокује прекомерну инхибицију АПАФ-1 и тиме инактивацију каспаза и апоптозу, што доводи до фоликуларног лимфома.
2. Мутација или брисање гена п53 драматично повећава шансе за развој тумора јер се ћелије са оштећеном ДНК и даље неконтролисано деле. Хемикалије, зрачење и вируси могу оштетити П53. Пацијенти са Ли-Фраумени синдромом имају само једну функционалну копију п53, па је већа вероватноћа да ће развити тумор у раној одраслој доби.

— Аутоимуне болести.

Смањена апоптоза аутореактивних имунолошких ћелија може довести до развоја аутоимуне болести, као такав реуматоидни артритис, системски еритематозни лупус (СЛЕ), аутоимунски лимфопролиферативни синдром и други.

- Неуродегенеративне болести.

Ћелијска смрт је такође укључена у многе неуродегенеративне поремећаје. И некроза и апоптоза се јављају код акутних неуролошких обољења као што је акутни исхемијски синдром. Код хроничних неуродегенеративних поремећаја, смрт неуронских ћелија углавном услед апоптозе повезана је са болестима као што су Паркинсонова болест, Алцхајмерова болест и Хантингтонова болест.

- Инфаркт миокарда.

Некроза се дуго сматра јединим узроком инфаркт миокардаали недавне студије су показале да се апоптоза јавља и углавном током фазе реперфузије након акутног инфаркта, што доводи до даљег оштећења миокарда.