Хиперамонемија: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је хиперамонемија?

Хиперамонемија Је метаболичко стање које карактерише повишен ниво амонијака, једињења које садржи азот. Нормалан ниво амонијака у телу зависи од старости. Хиперамонемија може бити резултат различитих урођених и стечених стања у којима може бити главни токсин. Хиперамонемија се може јавити и као део других болести које су повезане са разним другим метаболичким поремећајима.

Обично се амонијак производи у дебелом и танком цреву, одакле се транспортује до јетре, где се кроз циклус уреје претвара у урее. Уреа, једињење растворљиво у води, може се излучити бубрезима. Ниво амонијака се повећава ако јетра није у стању да метаболише ово отровно једињење као резултат ензимског дефекта или хепатоцелуларне повреде. Нивои се такође могу повећати ако портална крв уђе у системску циркулацију. Хиперамонемија код одраслих најчешће је повезана са 

цироза јетре у 90% случајева. Међутим, ова метаболичка абнормалност се може видети у многим другим медицинским стањима којих треба бити свестан.

Амонијак је снажан неуротоксин и повишени нивои у крви могу узроковати неуролошки знаци и симптоми, који могу бити акутни или хронични, у зависности од узрока патологија. Хиперамонемију треба препознати на време и одмах је лечити како би се спречиле компликације опасне по живот, попут церебралног едема и киле. Стратегије лечења се разликују у зависности од етиологије.

Узроци и фактори ризика

Етиологија хиперамонемије је опсежна. Ово је део многих болести које се могу поделити на урођене и стечене. Стечени поремећаји могу се даље класификовати као хиперамонемија због узрока јетре и екстрахепатичних узрока (узроци који нису болести јетре). Урођени поремећаји повезани са ензимским дефектима укључују дефекте у циклусу урее, органска ацидемија, урођена лактацидоза, дефект оксидације масних киселина и недостатак двобазне амино киселине. Остали поремећаји укључују пролазну хиперамонемију новорођенчета, инфекцију неонаталног херпес симплекс вируса (ХСВ) и тешку перинаталну асфиксију.

- Дефекти ензима циклуса урее.

Циклус урее је испарљив процес одговоран за претварање токсичног амонијака у уреу, која се затим може излучити из тела. Постоји пет главних фаза, од којих свака захтева свој ензим. Ови укључују

• Н-ацетилглутамат синтаза;
• карбамоил фосфат синтетаза;
• орнитин транскарбамилаза;
• аргининосукцинат синтетаза;
• Л-аргинин јантарна киселина и аргиназа.

Дефект било ког од ових ензима доводи до дисфункције циклуса урее, што доводи до накупљања амонијака. Сви недостаци су аутосомно рецесивни, осим недостатка орнитин транскарбамилазе, који је рецесивно повезан са Кс. То је уједно и најчешћи тип поремећаја циклуса урее, чија се преваленција процењује на 1 од 140.000. Жене које су хетерозиготне за овај дефект и мушкарци са неком резидуалном функцијом ензима могу се појавити у каснијим годинама. Недостатак Л-аргинин јантарне киселине је други најчешћи недостатак и понекад је повезан са трицхорекис нодуларис. Дефекти карбамоил фосфат синтетазе и аргининосукцинат синтетазе доводе до хиперамонемије, која се манифестује у првих 24-48 сати живота. Хиперамонемија је блага са недостатком аргиназе, а повезано оштећење неурона је последица повећаног нивоа аргинин.

Други ензимски дефекти који изазивају хиперамонемију повезани су са додатним метаболичким поремећајима. Кетоза и ацидоза повезане са органским ацидемијама као што је изовалеријска ацидемија. Уз хиперамонемију, постоји и повећани ниво пирувата и лактата код урођене лактацидозе и тешке хипогликемија са недостатком ацил-ЦоА дехидрогеназе.

Пролазна хиперамонемија у детињству може бити повезана са спорим сазревањем функције циклуса урее недоношчад. Обично се јавља са знацима и симптомима хипоксично-исхемијске енцефалопатије и интракранијалне хипертензије током првих 24 до 48 сати живота. Тешка перинатална асфиксија или неонатална ХСВ инфекција такође могу довести до високог нивоа амонијака.

Стечена болна хиперамонемија код деце је Реиеов синдром, поремећај у детињству који се најчешће јавља након инфекције грип или варичеле и узимање аспирина. Хиперамонемија се комбинује са повећањем нивоа јетрених ензима и лактацидозом. Преглед обично открива хепатомегалија.

—​ Обољење јетре.

Хепатична енцефалопатија Да ли је синдром неуропсихијатријских манифестација код пацијената са обољење јетре, а један од механизама његовог развоја претпоставља се хиперамонемија. Међутим, 10% пацијената са хепатичком енцефалопатијом нема повишен ниво амонијака. Хепатична енцефалопатија може се класификовати у три главна типа на основу основног узрока.

1. Хепатична енцефалопатија типа А.: оштар инсуфицијенција јетреузроковане вирусним хепатитисом, исхемијским хепатитисом и уносом хепатотоксина. Обично је праћен знацима акутне јетрене енцефалопатије заједно са хепатичком синтетичком дисфункцијом.
2. Хепатична енцефалопатија типа Б: Портосистемски шантови код пацијената без цирозе или обољења јетре. Може бити урођена (ретка болест) или вештачки створена (са тромбозом порталне вене) и може довести до хиперамонемије, јер крв заобилази јетру. Ова стања такође могу изазвати знаке енцефалопатије.
3. Хепатична енцефалопатија тип Ц.: цироза и портална хипертензија услед хроничне вирус хепатитиса Б. или Ц, билијарна атрезија, недостатак алфа-1-антитрипсина, Вилсонова болест и Цистична фиброза.

Енцефалопатија се може акутно изазвати бубрежна инсуфицијенцијагастроинтестинално крварење или инфекција.

Узроци не-циротичне хиперамонемије код одраслих су:

1. Хематолошки поремећаји: мултипли мијелом (плазма ћелије имају повећан метаболизам аминокиселина) и акутна леукемија.
2. Инфекције: инфекције узроковане микроорганизмима који производе уреазу, као што су Протеус мирабилис, Есцхерицхиа цоли и Клебсиелла, може довести до тешке хиперамонемије код деце са урођеним манама уринарног тракта и код старијих особа са инфекције мокраћних путевашто доводи до задржавања урина. Ове бактерије користе ензим уреазу за хидролизу урее до амонијумових јона, што доводи до повећања пХ урина. Амонијум јони се у алкалном урину претварају у липофилни амонијак, а ово једињење се лако транспортује у венски плексус око бешике. То може довести до хиперамонемије, која може бити довољно озбиљна да доведе до енцефалопатије или коме.
3. Изненадни недостаци у циклусу урее: Као што је раније поменуто, жене које су хетерозиготне због недостатка орнитин транскарбамилазе и мушкарци са одређеном резидуалном функцијом ензима могу се појавити у каснијем добу. Они могу развити клиничке знаке хиперамонемије у стресним ситуацијама, као што је повећан катаболизам мишића услед напади и изгладњивање, повећано оптерећење протеинима узроковано потпуном парентералном исхраном, гастроинтестинално крварење и инфекције. Каснији почетак овог дефекта је прилично чест.
4. Лекови: неки лекови могу изазвати хиперамонемију. Сматра се да валпроинска киселина изазива хиперамонемију инхибирајући апсорпцију глутамата од стране астроцита. Овај ефекат се чешће примећује код пацијената са латентним дефектом у циклусу уреје. Пријављени су неки случајеви хиперамонемијске енцефалопатије изазване топираматом / валпроатом. Други повезани лекови укључују карбамазепин, салицилате и сулфадиазин.

Неки пацијенти са портосистемским шантовима, како је горе описано, немају болест јетре. Међутим, израз хепатична енцефалопатија типа Б се користи за описивање неуропсихијатријских карактеристика уочених код пацијената са овом абнормалношћу.

Епидемиологија

Хиперамонемија се јавља као резултат многих болести, па је тешко доћи до тачних података о њеној учесталости. Укупна процењена инциденца поремећаја циклуса урее је 1 на 250 000 живорођене деце у Сједињеним Државама и 1 на 440 000 живорођене деце у свету.

Патофизиологија

Амонијак се производи у различитим органима тела кроз различите механизме:

1. Дебело црево: бактеријски метаболизам протеина и урее.
2. Танко црево: разлагање глутамата бактеријама.
3. Скелетни мишићи: трансаминација аминокиселина и циклус пурин-нуклеотида.

Поремећаји циклуса уреје или обољење јетре могу довести до повећања нивоа амонијака, који се затим транспортује до мозга, скелетних мишића и бубрега ради елиминације.

- Улога амонијака у неуротоксичности.

Тачан механизам којим амонијак оштећује централни нервни систем није утврђен. Предложено је да су различите промене у систему неуротрансмитера одговорне за оштећење неурона које се види и код акутне и код хроничне хиперамонемије. Студије на животињама показале су да акутна интоксикација амонијаком ин витро доводи до повећања екстрацелуларних нивоа глутамата у мозгу. То доводи до активације рецептора Н-метил-Д-аспартата (НМДА), што изазива смањење фосфорилације протеин киназе Ц, што доводи до активације На / К-АТП-азе. Резултирајуће исцрпљивање АТП -а одговорно је за токсичност амонијака и највероватнији је узрок нападаја у акутној хиперамонемији.

Још једна последица акутне хиперамонемије је церебрални едем. То је првенствено због отока астроцита, који су једине ћелије укључене у детоксикацију амонијака у мозгу. Предложени механизми отока астроцита укључују промене у води и метаболизам К + у астроцитима, активацију протеина супресора тумора п53, повећана апсорпција одређених једињења, укључујући пируват, лактат и глутамин, и смањена апсорпција кетонских тела, глутамата и слободних глукоза. Едем мозга доводи до повећања интракранијалног притиска, што може довести до киле мозга.

Хронична хиперамонемија доводи до две велике патолошке промене, од којих обе доводе до повећане инхибиторне неуротрансмисије.

1. Повећано накупљање екстрасинаптичког глутамата што доводи до потискивања рецептора за глутамат. Промене на путу глутамат-азот-оксид-цГМП које доводе до ослабљене сигнализације на рецепторима Н-метил-Д-аспартата (НМДА). Ово доприноси когнитивној дисфункцији која се примећује код хепатичне енцефалопатије.
2. Прекомерна стимулација бензодиазепинских рецептора ендогеним бензодиазепинима и неуростероидима, што доводи до повећања ГАБАергичког тона.

Амонијак повећава транспорт триптофана, ароматичне аминокиселине, кроз крвно-мождану баријеру. Добијени повећани нивои серотонина у мозгу су узрок анорексијаобично се јавља код хроничне хиперамонемије.

Знаци и симптоми

Хиперамонемија се углавном јавља са неуролошким знацима и симптомима због неуротоксичних ефеката. Хиперамонемија у раном периоду јавља се код одојчади старости 24–72 сата. Новорођенче развија симптоме када ниво амонијака порасте изнад 100-150 микромол / Л. Породица обично пријављује историју неспецифичних симптома, укључујући летаргију, раздражљивост и повраћање. Како ниво расте, дете може развити хипервентилацију и грцање, јер амонијум јон стимулише медуларни центар мозга, који контролише дисање.

Касна хиперамонемија се јавља касније у животу и резултат је више конгениталних и стечених поремећаја, као што је горе описано. Симптоми укључују раздражљивост, главобољу, повраћање, атаксију и сметње у ходу у блажим случајевима. Напади, енцефалопатија, кома, па чак и смрт могу се јавити када ниво амонијака пређе 200 микромола / Л. Пацијенти са делимичним поремећајем ензима циклуса урее развијају симптоме само током стресних периода, попут поста, трудноће, операције итд. Симптоми се такође могу погоршати због повећаног уноса протеина, констипације, агресивне диурезе, употребе опијата или инфекција попут спонтаних бактеријских перитонитис.

Пацијенти могу развити менталну ретардацију, симптоме понашања и психијатрију са хроничном хиперамонемијом. Ово је повезано са нивоом глутамина у мозгу.

Дијагностика

- Медицински преглед.

Налази физичког прегледа обично су неспецифични и укључују убрзано дисање (тахипнеја) и дехидратација због повраћања. Неуролошки преглед може открити поремећај концентрације и координације, нејасан говор, дезоријентацију и дрхтање руку. Такође можете видети резултате прегледа, карактеристичне за основну болест. Мирис знојавих стопала може бити присутан са изовалеричном ацидемијом, а ломљива коса се може приметити са недостатком Л-аргинин јантарне киселине.

За опис акутних и хроничних клиничких манифестација користи се пет степена хепатичне енцефалопатије:

• Степен 0: субклиничка или минимална хепатична енцефалопатија, класификована према минималним променама концентрације, памћења и интелектуалних функција.
• Степен 1: промене у обрасцима спавања, недостатак свести и смањена концентрација.
• 2. степен: летаргија, апатија, промене личности, астериксија и нејасан говор.
• Оцена 3: поспаност, али може доћи до узбуђења, приметне збуњености и дезоријентисаности времена и простора.
• 4 степен: кома. Пацијент може или не мора реаговати на болне стимулансе.

Пацијенти са енцефалопатијом јетре због цирозе могу такође показати неке физичке знаке због дисфункције јетре и порталне хипертензије, укључујући жутицанадутост хепатомегалија, отицање ногу, невус паука, гинекомастија и глава медузе.

- Анализе и визуализација.

Нормални нивои амонијака варирају са годинама и већи су код новорођенчади него код старије деце или одраслих. Код новорођенчади, гестацијски и постпорођајни узраст такође утичу на ниво амонијака.

• Здраве доношене бебе: 45 ± 9 μмол / Л; сматра се да је горња граница норме од 80 до 90 μмол / л.
• Недоношчад: 71 ± 26 μмол / Л, опада на ниво доношене бебе након отприлике седам дана.
• Деца старија од 1 месеца: мање од 50 μмол / л.
• Одрасли: мање од 30 μмол / л.

У неонаталном периоду, хиперамонемија се манифестује неспецифичним знаковима и симптомима, па треба размотрити важне тестове како би се искључила могућност сепса, менингитис, интракранијално крварење и гастроинтестиналног крварења. Повишени нивои амонијака требало би да изазову специфична испитивања, укључујући ниво гасова у артеријској крви, шећер у крви, лактат и цитрулин, аминокиселине у плазми и урину, кетони у урину итд. Неки додатни тестови који се могу извести за дијагностицирање дефеката циклуса урее укључују специфичне ензимске тестове на биопсији јетре или црвених крвних зрнаца и мутацијама ДНК.

Код пацијената са хепатичком енцефалопатијом, тестови функције јетре, укључујући нивое јетрених ензима, билирубина и протромбинско време, помажу у процени синтетичке функције јетре. Ако постоји оправдана клиничка сумња, потребно је размотрити посебне тестове за дијагностицирање етиологије не-циротичне хиперамонемије.

Неурослика са компјутерском томографијом или магнетном резонанцом може бити од помоћи за дијагнозу, иако ће показати само ефекте амонијака на мозак. Код хиперамонемијске енцефалопатије, МРИ показује ограничену дифузију у инсуларном кортексу и цингуларном гирусу. Ове промене могу бити реверзибилне, али могу довести и до атрофије. Пацијенти са хроничном болести јетре имају церебралну атрофију са симетричним глобус паллидус хиперинтензитетом. Такође можете видети асиметричне лезије таламуса, паријеталног, окципиталног, темпоралног и фронталног кортекса. Оштећена подручја мозга код новорођенчади са урођеним манама које доводе до хиперамонемије укључују оточне жљебове и лентиформна језгра. Један од разлога за различите обрасце неонаталног укључивања може бити то што су ова подручја метаболички активнија. Неколико студија је показало да повећана тежина или трајање хиперамонемијског можданог удара резултира већим степеном абнормалности које се могу видети на неуроснимању.

Диференцијална дијагноза

Хиперамонемија сама по себи је стање које може бити резултат различитих здравствених стања, као што је горе описано. Неопходно је спровести лабораторијске и радиолошке студије како би се искључиле болести централног нервног система са клиничким манифестацијама сличним онима хиперамонемије. Примери укључују менингитис и сепса код новорођенчади, као и менингитис, енцефалитис, тумори мозга и псеудотумори мозга код одраслих.

Више поремећаја може се јавити са хиперамонемијом, али са нормалним нивоом амонијака. Појављују се поремећаји метаболизма угљених хидрата хипогликемија и хиперурикемије. Атаксија са генетским и биохемијским дефектима настају услед различитих наследних дефеката који утичу на централни нервни систем на више нивоа. Кашњење у развоју и регресија неурона су чести. Метилмалонска ацидемија, наследни поремећај метаболизма аминокиселина са енцефалопатијом и можданим ударом као честом манифестацијом. Код пацијената са хиперамонемијом удар није видљиво. Хомоцистинурија је метаболички поремећај метионина, који се манифестује знацима можданог удара, ектопијом сочива и марфаноидним хабитусом. Синдром задње реверзибилне енцефалопатије, дифузна хипоксично-исхемијска енцефалопатија и поремећаји напада могу бити праћени неуросликовни знаци слични хиперамонемији, али се јављају из других разлога и обично немају повећан ниво амонијак.

Лечење

Лечење акутне хиперамонемије фокусира се на снижавање нивоа амонијака и лечење специфичних компликација, укључујући церебрални едем и интракранијалну хипертензију. Урођени метаболички поремећаји могу довести до хиперамонемије новорођенчета или се манифестовати као интеркурентне епизоде ​​хиперамонијемије. Ово захтева стално лечење усмерено на одређену етиологију. Лечење хепатичне енцефалопатије разликује се од лечења урођених метаболичких поремећаја.

- Третман за смањење нивоа амонијака.

Новорођенчад са урођеним метаболичким поремећајима може развити хиперамонемијску кому, озбиљно стање које захтева хитну пажњу. Требало би у потпуности престати да конзумирате протеине и обезбедити калорије растворима глукозе. Хемодијализа преферирана у односу на перитонеалну дијализу за брзо уклањање амонијака. Може се размотрити и континуирана артериовенска или веновенозна хемофилтрација. Како ниво амонијака опада, користе се једињења која претварају отпад који садржи азот у производе који нису уреа. Ово укључује натријум бензоат и фенил ацетат у интравенозним облицима. Аргинин такође треба давати интравенозно.

Развијају се пацијенти са скривеним дефектима у циклусу уреје у условима повећаног стреса хиперамонемију и треба га лечити када су нивои више од 3 пута већи од врха граница норме. Калорије треба дати интравенозно са растворима глукозе, а азот треба прекинути. Треба започети интравенозну примену натријум бензоата и фенил ацетата. Дијализа се разматра само ако ниво амонијака не падне након 8 сати континуираног третмана.

Лечење хепатичне енцефалопатије лековима има за циљ смањење производње амонијака у цревима. Традиционална прва линија терапије за енцефалопатију су неапсорбирани дисахариди, укључујући лактулозу и лактитол. Ови шећери делују тако што смањују производњу и апсорпцију амонијака у цревима. Међутим, они не утичу на морталитет. Неапсорбујући антибиотик рифаксимин се такође користи као прва линија терапије и обично се даје заједно са неапсорбујућим дисахаридима.

- Лечење компликација.

Хипертонични раствор се преферира у односу на манитол за лечење повећаног интракранијалног притиска услед едема мозга. Сматра се да је седација пропофола и употреба хиперосмоларних лекова ефикасна у лечењу хиперамонемија због фулминантног затајења јетре, што доводи до церебралног едема и повећања интракранијални притисак. Кортикостероиди узрокују негативан биланс азота, па их треба избегавати при лечењу повећаног интракранијалног притиска код хиперамонемије новорођенчета. Валпроинска киселина се не сме користити за лечење напада са хиперамонемијом.

- Исхрана.

Логично је претпоставити да је код пацијената са хиперамонемијом потребно ограничити унос протеина. Ограничење уноса протеина се не препоручује, посебно код пацијената са хроничном болести јетре, јер су они већ исцрпљени и општи консензус је да се настави са нормалним уносом протеина. Неколико једињења може играти улогу у снижавању нивоа амонијака и може се додати у исхрану. Л-карнитин се може користити за смањење учесталости напада код пацијената са дефектима циклуса урее. Л-Орнитин-Л-Аспартат може бити користан у хепатичкој енцефалопатији јер повећава метаболизам амонијака у мишићима. Аргинин треба додати у исхрану пацијената са оштећењима циклуса урее јер он постаје есенцијална аминокиселина.

Прогноза

Прогноза зависи од основног стања одговорног за повећање нивоа амонијака. За дефекте циклуса урее, 11-годишња стопа преживљавања била је 35%, односно 87% за пацијенте са раном и касном појавом хиперамонемије, у једној америчкој студији. Код пацијената са тешком хепатичком енцефалопатијом, вероватноћа преживљавања након 1 и 3 године праћења била је 42%, односно 23%.

Компликације

Повишени нивои амонијака, моћног неуротоксина, могу довести до компликација опасних по живот због оштећења централног нервног система, укључујући церебрални едем, повећан интракранијални притисак, киле мозга и коме. Синдром осмотске демијелинације потенцијална је компликација лијечења хиперамонемије код пацијената са недостатком орнитин транскарбамилазе.