Хипогамаглобулинемија: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је хипогамаглобулинемија?

Хипогамаглобулинемија Је ли болест узрокована ниским нивоом серумског имуноглобулина или антитела. Имуноглобулини су главне компоненте хуморалног имуног система и способни су да препознају антигене, покрећу биолошки одговор и елиминишу извор инфекције. Хипогамаглобулинемија је најчешћи примарни поремећај имунодефицијенције који погађа већину пацијената са ослабљеним имунитетом. Поремећај се може дијагностиковати у детињству или одраслом добу. Почетак се обично јавља у другој или трећој деценији живота; међутим, клинички знаци примарне хипогамаглобулинемије могу се појавити у било којој доби. Клиничке манифестације су ретке, али су забележене код пацијената старијих од 50 година.

Ово стање предиспонира децу и одрасле на поновљене инфекције, алергије, неоплазме и аутоимуне болести. Ранији клинички докази указивали су на то да се ови поремећаји развијају у детињству, али се сада све чешће виде код одраслих. Уобичајена променљива имунодефицијенција (ЦВИД) често је узрок хипогамаглобулинемије код одраслих и повезана са Кс

агаммаглобулинемија (ЦСА) је најчешћи у педијатријској популацији.

Симптоми и знаци

Хипогамаглобулинемију обично карактерише историја понављајућих, хроничних или атипичних инфекција. Ове инфекције укључују, али нису ограничене на: бронхитисинфекције уха (отитис), менингитис, упала плућаинфекције синуса (синуситис) и инфекције коже. Такве инфекције могу потенцијално оштетити органе, што доводи до озбиљних компликација. Остали симптоми хипогамаглобулинемије укључују хроничну дијареју и компликације од примања живих вакцина. Неки од симптома хроничног оштећења могу бити повезани са понављајућом инфекцијом. На пример, диспнеја, хронични кашаљ и производња спутума могу указивати на присуство бронхиектазије. Синусни бол, исцједак из носа и постназални исцједак могу указивати на присуство хроничног синуситиса. Пролив а стеатореја може указивати на малапсорпцију.

Код одојчади са пролазном неонаталном хипогамаглобулинемијом (ТХН) симптоми се обично манифестују кроз 6-12 месеци након рођења, са симптомима који обично укључују честе инфекције уха, инфекције синуса и плућа. Други симптоми укључују инфекције респираторног тракта, алергије на храну, дерматитис, инфекције мокраћних путева и инфекције гастроинтестиналног тракта.

Узроци и фактори ризика

Хипогамаглобулинемија може бити примарна или секундарна. Примарне имунодефицијенције су резултат генетских поремећаја и / или хромозомских абнормалности током развоја имунолошког система. Секундарни узроци обично су узроковани спољним или стеченим фактором, као што је узимање кортикостероиди или имуносупресиви, поремећаји исхране, инфекције, хемотерапија, малигне неоплазме, нефротски синдром, друге метаболичке болести и опасни услови животне средине. Важно је разликовати примарне и секундарне узроке хипогамаглобулинемије како би се обезбедио одговарајући третман.

Категорије примарних хуморалних имунодефицијенција укључују Кс-повезану агамаглобулинемију, ОВИД, синдром хипер-ИгМ, селективни / изоловани недостатак имуноглобулина (Иг) и рана пролазна хипогамаглобулинемија старост.

- Кс-везана агамаглобулинемија (ЦСА) или Брутонова агамаглобулинемија.

Ово је прва примарна болест имунодефицијенције са утврђеним генетским узроком. Мутација забележена у гену Брутон тирозин киназе (ТКБ) важна је компонента сазревања пре-Б ћелија. То доводи до недостатка плазма ћелија са ниским нивоом Иг и, према томе, до недостатка хуморалног одговора. Примарно наслеђивање агаммаглобулинемија је Кс-везан, при чему је већина мутација породична са неколико аутосомно рецесивних облика.

- Општа променљива имунодефицијенција (ОВИД), променљива пан-хипогамаглобулинемија).

ОВИД је дефинисан имунолошком дисфункцијом Б ћелија, Т ћелија и дендритичних ћелија због ослабљене способности Б ћелија да се диференцирају у плазма ћелије, смањујући лучење имуноглобулина. Отприлике 25 до 50% пацијената са АВИД -ом има дефект у једном гену, што може довести до молекуларног недостаци, епигенетске промене које утичу на експресију гена, абнормалности имунолошких ћелија као што су добитак апоптоза Б ћелије и поремећај производње антитела. Генетски дефекти укључују мутације у језгру, цитоплазми или површини ћелије и могу бити аутосомно доминантни или рецесивни. Унутрашњи дефект Б ћелија може одиграти улогу укључивањем мутација у ЦД19 на 16п11.2, што доводи до недостатка ЦД19. Други идентификовани ген је трансмембрански активатор, модулатор калцијума и интерактор циклофилин лиганда који утиче на сазревање Б ћелија. ОВИД недостаје у лиганду циклофилин интерактора укључујући ген ТАЦИ на 17п11.2, је још једна добро позната мутација. Дефекти у гену рецептора фактора туморске некрозе (ТНФ) су проучавани и такође су укључени. Остали дефекти Т ћелија са мутацијама у ИЦОС, 2к33 (ОВИД са недостатком ИЦОС-а), СХ2ДИА (одговоран за Кс-везане лимфопролиферативне синдроме), ЦД19, ЦД20, ЦД21, ЦД81, БАФФ-Р (Фактор активирања Б-ћелија из породице рецептора фактора туморске некрозе) и 2 гена који кодирају ДНК метилтрансферазу (ДНМТ3Б и ЗБТБ24). Пацијенти са недостатком ОВИД -а и ИгА имају заједничку генетску основу. ОВИД је уобичајен код пацијената са сродником са недостатком ИгА првог степена, а неки пацијенти са недостатком ИгА могу касније развити панхипогамаглобулинемију.

- Пролазна хипогамаглобулинемија новорођенчади (ТГН).

Поремећај карактерише хипогамаглобулинемија са одговарајућим одговором антитела. Уочава се током прва три до шест месеци живота због продужења физиолошки нижег нивоа имуноглобулина. Нивои Иг се враћају у нормалу до 3 године старости код већине деце (старосни распон 2-6 година). Узрок није познат, али је предложено неколико теорија, укључујући немогућност Т ћелија да стимулишу синтезу Б ћелија и антитела, сузбијање производње ИгГ ИгГ код мајке, низак ниво критичних цитокина и наследна генетика мутације.

- Селективни недостатак имуноглобулина А (ИгА).

Смањени нивои или потпуно одсуство ИгА и у серуму и у секреторном облику (ИгА <10 мг / дЛ). Б ћелије су фенотипски нормалне. Селективни недостатак ИгА има аутосомно доминантно наследство са променљивом експресијом. Забележено је да хромозомске абнормалности и мутације у ЈАК3, ТАЦИ, РАГ1, РАГ2, СТАТ1 су потенцијални узрок селективног недостатка ИгА. Секундарни недостатак ИгА пронађен је код пацијената лечених лековима као што су фенитоин, Д-пенициламин, који су развили ОВИД. Такође се види у стањима као што је атаксија-телангиектазија. Инфекције као што су инфекција цитомегаловирусом, Епстеин-Барр вирус, рубеола и токсоплазмозатакође може изазвати пролазни недостатак ИгА.

- Синдром хипер-ИгМ.

То је ретки поремећај примарне имунодефицијенције који се карактерише нормалним или повишеним нивоима ИгМ са смањеним нивоима ИгГ, ИгА и ИгЕ, узроковане мутацијама у генима на Кс хромозому и аутосомним хромозомима који су одговорни за пребацивање класе Б ћелија са ИгМ у друге класе антитела. На Кс хромозому, гени лиганда ЦД40 (хипер-ИгМ синдром типа 1) и НЕМО (главни модулатор НФ-κБ, Кс-везане хипер-ИгМ имунодефицијенције са ектодермалном дисплазијом) играју активну улогу. Аутозомно хромозомско оштећење се примећује код 3 гена, укључујући ген за цитидин деаминазу изазван активацијом (АИД, хипер-ИгМ 2 тип) на хромозому 12, ген урацил-ДНА гликозилазе (УНГ, тип 5 хипер-ИгМ) на хромозому 12 и ген ЦД40 (тип 3 хипер-ИгМ) на хромозому 20.

Епидемиологија

Преваленца Кс-повезане агамаглобулинемије је отприлике 1 на 379 000 живорођене деце (1 на 190 000 мушке новорођенчади) регистрованих у регистру Сједињених Држава. За Русију нема података.

Од примарних имунодефицијенција, најчешћа након селективног недостатка ИгА је заједничка варијабла имунодефицијенција, за коју се извештава да има високу преваленцију 1 на сваких 10.000–50.000 живорођених. ОВИД погађа 1 од 25.000 људи, са неким доказима о већој преваленцији у северној Европи. ОВИД у старосним групама деце манифестује се углавном након пубертета, али код свих пацијената са ОВИД -ом, око 25% има болест у детињству или адолесценцији са врхом дијагнозе од 8 година. Однос мушкараца и жена је приближно 5: 3.

Пролазна хипогамаглобулинемија новорођенчади обично се дијагностикује ретроспективно и преовлађује код мушкараца са односом мушкараца и жена 2: 1. Разлог је непознат.

Патофизиологија

Имуни систем има потенцијал да произведе неколико врста антитела за уклањање много различитих антигена. Имуноглобулини (Иг / Иг) су гликопротеини које производе плазма ћелије, познате као антитела, које су присутне у екстрацелуларној течности и серуму. Постоје различите класе Иг, попут ИгГ са подтиповима 1-4, имуноглобулина А (ИгА) са подтиповима 1-2, ИгМ, ИгД и ИгЕ. Функције и животни век поткласа варирају, неки живе недељама, а други сатима. Анти-инфективни имунитет првенствено регулишу ИгГ, ИгА и ИгМ.

Пребацивање класе тешког ланца Иг брзо се дешава након активације зрелих наивних Б ћелија. Ово доводи до преласка са експресије ИгМ и ИгД на ИгГ, ИгА или ИгЕ. Ово пребацивање изотипа антитела затим појачава имунолошки одговор адекватним уклањањем патогена који је првобитно изазвао хуморални одговор. Постоје различити механизми антиинфективног имунитета, попут неутрализације антигена, активације класичан пут комплемента са бактерицидним ефектом, ћелијском цитотоксичношћу зависном од антитела и опсонизацијом са фагоцитоза. Током електрофорезе серумских протеина, Иг се креће углавном у подручју гама глобулина, а нормалне вредности се одређују на основу старости особе. У наставку су описане различите категорије и њихова патофизиологија.

- Кс-везана агамаглобулинемија (ЦСА) или Брутонова болест.

Брутонов ген за тирозин киназу (ТКБ / Бтк ген) је неопходан за развој зрелих Б ћелија. Мутације у гену узрокују низак ниво плазма ћелија и имуноглобулина, што резултира малим или никаквим хуморалним одговором. То може узроковати недостатак имуноглобулина (хипогамаглобулинемију) или потпуно одсуство имуноглобулина (агаммаглобулинемија).

- Општа променљива имунодефицијенција (ОВИД).

Неисправне Б ћелије резултирају ниским нивоом плазма ћелија, а самим тим и ниским нивоом имуноглобулина. Присутни су дефекти у Т ћелијама и дендритичким ћелијама, узрокујући и хуморално и ћелијски посредовано оштећење имунолошког одговора. ОВИД се одређује на основу старосних нивоа серумског ИГ-а, одговора на имунизацију (лоше или одсутан), одсуство дубоке имунодефицијенције Т-ћелија и било која друга стања имунодефицијенција.

- Пролазна хипогамаглобулинемија новорођенчади (ТГН).

Јавља се након 3-6 месеци живота са ниским нивоом имуноглобулина због присуства мајчиних антитела која пролазе кроз плаценту. Ово индиректно изазива имуносупресију код одојчета. Поред ИгГ, у овој фази могу се потиснути и ИгМ и ИгА. Код већине деце ниво Иг се враћа у нормалу до 3 године. Пацијенти са ТГН -ом могу имати понављајуће инфекције или немају симптоме. Дијагноза може бити случајна, док се дијагностикују други узроци.

- Селективни недостатак имуноглобулина А (ИгА).

Главни недостатак је пребацивање класе имуноглобулина. Б-лимфоцити који носе ИгА не могу се претворити у плазма ћелије које луче ИгА. Недостаци помоћних Т-ћелија, ослабљена сигнализација Б-ћелија и абнормалности цитокина могу играти улогу у производњи неисправних антитела. Инфективна етиологија и недостатак лекова, између осталог, секундарни су узроци.

- Синдром хипер-ИгМ.

То је ретки поремећај примарне имунодефицијенције са нормалним или повишеним М имуноглобулинима и смањеним Г, А и Е имуноглобулинима.

Дијагностика

Дијагностички критеријуми за хипогамаглобулинемију које је утврдило Европско друштво за проучавање имунодефицијенција захтевају значајно смањење концентрације ИгГ, утврђено за најмање две стандардне девијације испод просека за узраст групе. Опсег за здраве одрасле особе је 8 до 12 г / Л. У овој групи, хипогамаглобулинемији су дијагностикована 2 стандардна одступања испод просека са нивоима мањим од 5 г / Л.

Смањени изотипи ИгА и ИгМ се такође често виде са ниским нивоом ИгГ. ИгМ је главни имуноглобулин, којег има у изобиљу током примарног имунолошког одговора, али се налази у интраваскуларном одељку. ИгГ је најзаступљенији у васкуларном и екстраваскуларном региону и ступа у интеракцију са различитим Фц фрагментима на имунским ћелијама како би активирао пут комплемента. Мерење ИгГ је кључно у дијагнози хипогамаглобулинемије.

Лечење

Третман укључује:

1. ​Избегавање инфекција вежбање хигијене руку пијењем пречишћене воде и пружањем одговарајуће заштите дисајних путева.
2. Интравенозни имуноглобулини(ИВИГ). Интравенозна терапија замене имуноглобулина има ограничења, јер замењује само ИгГ, али не и ИгМ или ИгА. Ниво имуноглобулина треба пратити сваких 6 месеци, а дозу прилагодити на основу производње ИгГ и тежине пацијента. Имуноглобулинска терапија није индикована за ТХН или стања са нормалним Б ћелијама, али са абнормалностима у специфичним антителима. Пацијенти са високим нивоом ИгГ и благо оштећеним одговором на вакцинацију могу се пажљиво пратити. Нежељени ефекти примене ИВИГ -а могу се кретати од упалних реакција до ретких анафилаксија. Такође можете осетити главобољу, акутна бубрежна инсуфицијенција, хемолитичка анемија и неутропенија. Пацијенте који примају ИВИГ треба прегледати ради утврђивања ИгА антитела анафилактичке реакције изазване ИгЕ антителима пацијента на ИгА у припреми ИВИГ код пацијената са АВИД или недостатак ИгА. Пацијенти са недостатком ИгА нормално развијају антитела ИгГ и стога им није потребна ИВИГ са> 99% ИгГ. ИВИГ примена код пацијената са недостатком ИгА може изазвати анафилаксију.
3. Антибиотици за активне инфекције или превенцију и праћење хроничних плућне болестиузроковане понављајућом упалом плућа.
4. Системски глукокортикоиди могу се користити у цитопенији, велике дозе ИВИГ-а и ритуксимаба као адјуванса који штеди стероиде су се такође показале корисним.
5. Трансплантација хематопоетских матичних ћелијак се такође може урадити приликом процене цене и доступности ИВИГ -а. Ако нема одговора на горе наведени третман, може се размотрити спленектомија.
6. Препоруке за вакцинацију: вакцина против сезонског грипа за високоризичне пацијенте. Препоруке се разликују у зависности од степена недостатка антитела. За озбиљне недостатке не препоручују се живе ослабљене вакцине, али се рутинска вакцинација инактивираним вакцинама, као нпр грип, ХПВ, антракс и беснило. Распоред вакцинација за инактивиране вакцине или подјединице је исти као и за општу популацију са благим недостатак антитела, али важно је одмерити користи и могућу штету од увођења живих атенуираних вакцина Популација.
7. Деца са сталним синопулмоналним симптомима требају алергијски тест. Можда ће им бити потребно тестирање на алергије да би се искључило астма или алергијске окидаче који доприносе овим симптомима.
8. Поновљене инфекције уха могу довести до сензоринеуралног губитка слуха и захтевају аудиолошки скрининг проблеми са слухом или лош успех у школи.

Прогноза

Прогнозу углавном одређују плућне компликације и малигне неоплазме. Употреба антибиотика и ИВИГ терапија смањили су морталитет од бактеријских инфекција. Рана интервенција може одложити или спречити компликације, али опсег замене ИгГ за спречавање компликација није јасан.

Пацијенти са ТХН -ом са ниским нивоом ИгМ и ИгА открили су да се споро опорављају, док су се деца која су дојена дуже време брже опорављала. Код пацијената са хипер-ИгМ синдромом, смртност је секундарна у односу на опортунистичке инфекције, малигне неоплазме и болести јетре/ жучни тракт.

Компликације

Плућне компликације могу довести до смањења очекиваног живота чак и уз рано откривање хипогамаглобулинемије. Главна компликација је развој бронхиектазија, који се јавља код око 20% пацијената са историјом понављајућих инфекција. Ово може изазвати погоршање респираторних симптома са повећаним бронхоспазмом, манифестујући се као опструктивна и / или рестриктивна болест плућа.

За праћење здравља плућа препоручује се периодична компјутерска томографија високе резолуције. Још једна дуготрајна компликација је малигна неоплазма, која се обично јавља у четвртој до петој деценији живота, за коју се препоручује помно посматрање. Примена високих доза интравенозних имуноглобулина у раној фази болести може промовисати здравији исход и смањити плућне компликације.