Ли-Фраумени синдром: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Ли-Фраумени синдром?

Ли-Фраумени синдром (СЛФ) је наследна породична историја широког спектра одређених, често ретких карцинома (карцинома). Повезан је са променом (мутацијом) гена за сузбијање тумора познатог као ТП53. Резултирајући протеин п53 који производи геном је оштећен (или на неки други начин неисправан) и не може помоћи у спречавању развоја малигних тумора. Деца и млади пацијенти су подложни развоју неколико врста рака, првенствено сарком меких ткива и кости карцином дојке, тумори мозга, карцином коре надбубрежне жлезде и акутна леукемија. Друге врсте малигних тумора примећене код пацијената са Ли-Фрауменијевим синдромом укључују рак гастроинтестиналног тракта и плућа, бубрега, штитне жлезде и коже и гонадних органа (рак јајника, тестиси и простата).

Важно је напоменути да немају сви генску мутацију ТП53 рак ће се сигурно развити, али су ризици много већи него у општој популацији. Дијагноза СЛФ-а је критична тако да погођене породице могу потражити одговарајуће генетско саветовање и праћење ради раног откривања тумора.

СЛФ је први пут признат 1969. године. Фредерицк Лее и Јосепх Фраумени Јр. током студија педијатријског и породичног карцинома на Националном институту за рак. Они су описали четири породице са више раних облика рака код деце и младих пацијената. Синдром су први пут описали у публикацији под називом "Ли-Фраумени синдром" 1982. године истраживачи из Уједињеног Краљевства, који су описали две породице са више облика рака.

Године 1990. наслеђене варијанте гена ТП53 Утврђено је да су главни узрок СЛФ -а. Ово откриће пружило је посебну прилику за генетско тестирање и клиничке интервенције које могу спријечити рак, рано га открити и лијечити код особа са СЛФ -ом. Ово откриће је такође послужило као подстрек за даља молекуларна истраживања. ТП53, који се обично налази у туморском ткиву пацијената оболелих од рака.

Знаци и симптоми

На Ли-Фрауменов синдром се може посумњати ако неко има личну или породичну историју рака. Осим тога, постоје одређени ретки тумори повезани са овим синдромом који би требали упозорити клиничаре на могућност дијагнозе СЛФ -а. Пацијенти и породице са вишеструким карциномом у детињству или специфичним ретким карциномима као што су рак надбубрежне коре, карцином хороидног плексуса, анапластичан рабдомиосарком, медулобластом подтип СХХ (звучни јеж) или хиподиплоид акутна лимфобластна леукемијатребало би да упозори лекаре на потенцијал наследног синдрома рака као што је Ли-Фраумени. Иако се све више назива синдромом наследног рака, нису сви лекари свесни дијагнозе СЛФ -а.

Малигни тумори који су најближе повезани (велики карциноми) са СЛФ -ом укључују:

• сарком меких ткива;
• стеосарком;
• карцином дојке;
• тумори мозга и централног нервног система (глиома, карцином хороидног плексуса, подтип медуллобластома СХХ, неуробластома);
• адренокортикални карцином;
• акутна леукемија.

Могу се појавити и друге врсте тумора, али су ризици мањи него за главне врсте рака:

• аденокарцином плућа;
• меланом;
• тумори гастроинтестиналног тракта (на пример, канцер дебелог црева или рак панкреаса);
• карцином бубрега;
• карцином штитне жлезде;
• карциноми гонадних органа (на пример, канцер тестиса, јајници, простата).

Код пацијената са СЛФ, отприлике 50% карцинома ће се развити до 40. године и до 90% вероватно до 60. године, док како жене имају скоро 100% ризик од развоја рака током свог живота због изразито повећаног ризика од рака груди. Многи људи са СЛФ -ом током живота развију два или више примарних карцинома.

Узроци и фактори ризика

Ли-Фраумени синдром је узрокован наследном (ембрионалном) патогеном варијантом гена за сузбијање тумора ТП53 на хромозому 17. СЛФ је први пут откривен 1969. године, а 1979. године више од 50% свих пацијената оболелих од рака пронађено је у туморском ткиву. ТП53Међутим, тек 1990. је откривено да је варијанта заметне линије ТП53 је узрок Ли-Фраумени синдрома.

СЛФ прати аутосомно доминантно наслеђивање. Већина генетских болести одређена је статусом двије копије гена, једне од оца и једне од мајке. Доминантни генетски поремећаји јављају се када је за изазивање одређене болести потребна само једна копија измењеног гена. Абнормални ген може бити наслеђен од било ког родитеља и може настати као последица нове мутације (промене гена) у погођеној особи. Ризик преношења измењеног гена са оболелог родитеља на потомство је 50% при свакој трудноћи. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Већина пацијената са СЛФ има мутацију гена ТП53 заметну линију, али код неких се Ли-Фрауменов синдром јавља због спонтане (нове) генетске варијанте која се јавља у јајету или сперми. У таквим ситуацијама поремећај није наслеђен од родитеља.

Познати су многи кварови. ТП53и сваки од њих може различито утицати на сваког члана породице. Већина породица са СЛФ -ом има врло високу учесталост рака, док неке друге немају, па чак и агресивност синдрома варира од породице до породице. У којој мери је опција ТП53 изазива туморе у породици или код појединца, назива се „пенетрантност“ - показатељ фенотипске манифестације алела у популацији.

Људи са СЛФ -ом такође могу бити предиспонирани на канцерогене ризике повезане са одређеним начином живота или изложеношћу животне средине, као што су пушење дувана или изложеност зрачењу. Пацијенти са СЛФ -ом треба да предузму превентивне мере за смањење изложености факторима ризика у понашању и канцерогенима.

Погођене популације

Иако је тешко проценити учесталост у популацији, вероватно постоји више од 1000 вишегенерацијских породица широм света са СЛФ -ом. До сада је веб страницу СЛФ -а затражено од 172 земље.

Нема доказа о етничким или географским разликама у појави Ли-Фраумени синдрома. али је на југу и југоистоку забележена јединствено велика преваленција болести Бразил. СЛФ популација на овом подручју била је повезана са врло специфичном варијантом ТП53, означен као Р337Х. Ова посебна промена у региону навела је истраживаче да посумњају у једно порекло, а породичне линије сежу до заједничког претка који је одавно мигрирао из Португала. Занимљиво је, међутим, да за разлику од 90% доживотног ризика од развоја карцинома код већине пацијената са Ли-Фрауменијевим синдромом, популација Бразил са овом „мутацијом оснивача“ има приближно 60% доживотног ризика од рака, што има релативно повољну стопу. степен опстанка.

Дијагностика

Ли-Фраумени синдром се дијагностикује на основу присуства такозване патогене или вероватне патогене варијанте у гену ТП53.

Генетско тестирање ТП53 обично се разматра на основу следећих критеријума.

- Клиничко истраживање (клинички скрининг и генетско тестирање).

Потенцијал генетског тестирања (и импликације резултата) увек треба да укључује разговоре са генетским саветником, лекарима и породицом.

Следећи критеријуми се могу користити за одређивање да ли треба размотрити генетско тестирање:

Цлассиц СЛФ дијагностикује се када особа има све следеће критеријуме:

1. Сарком је дијагностикован пре 45 године.
2. Сродник првог степена сродства, тј. родитељ, брат, сестра или дете оболело од рака млађе од 45 година.
3. Сродник првог или другог степена сродства, тј. бака / деда, тетка / ујак, нећак / нећак или унук са раком испод 45 година или саркомом у било којој доби.

Хомпретови критеријуми за клиничку дијагнозу Ли-Фрауменијевог синдрома - скорашњи скуп критеријума који су предложени за идентификацију погођених породица који превазилазе горе наведене класичне критеријуме. Дијагностиковање СЛФ -а и извођење теста мутације гена ТП53 сматра се за свакога са личном и породичном историјом који испуњава 1 од следећа 3 критеријума:

1 Критеријуми.

• Тумор који припада СЛФ туморском спектру, до 46 година старости. То значи било коју од следећих болести: сарком меких ткива, остеосарком, тумор дојке у пременопаузи, тумор мозга, карцином коре надбубрежне жлезде, леукемија или рак плућа
• Најмање 1 члан породице првог или другог степена са тумором повезаним са Ли-Фрауменијевим синдромом за осим рака дојке, ако особа има малигни тумор дојке пре 56. године или са вишеструким тумори.

2 Критеријуми.

• Особа са више тумора, са изузетком више тумора дојке, од којих 2 припадају СЛФ туморском спектру, а први се догодио пре 46. године.

3 Критеријуми.

• Особа којој је дијагностикован адренокортикални карцином или тумор хороидног плексуса, тј. мембране око мозга, без обзира на породичну историју.

Осим тога, пацијенти са анапластичним рабдомиосаркомом, жене са раком дојке млађе од 31 годину, пацијенти са хиподплоидну акутну лимфобластну леукемију и медуллобластом СХХ подтипа треба испитати без обзира на породичне анамнеза.

Синдром сличан Ли-Фрауменију (ЛФПС) - још један сличан скуп критеријума за погођене породице које не испуњавају класичне критеријуме (види више). Постоје две предложене дефиниције ЛФПС -а:

1 ЛФПС дефиниција, названа Бирцхова дефиниција:

• Особа којој је дијагностикован било који рак у детињству, сарком, тумор на мозгу или надбубрежни кортекс млађи од 45 година
• Рођак првог или другог степена коме је дијагностикован типичан СЛФ карцином, као што су сарком, карцином дојке, тумор мозга, тумор надбубрежне коре или леукемија, у било ком старост
• Рођаци првог или другог степена сродства са дијагнозом рака пре 60. године.

2 ЛФПС дефиниција, названа Илес дефиниција:

• 2 рођака првог или другог степена којима је дијагностикован типичан СЛФ карцином, попут саркома, карцинома дојке, карцинома мозга, тумора надбубрежне коре или леукемије, у било којој доби.

- Друге факторе ризика специфичне за рак дојке узети у обзир:

Жена која има историју рака дојке у млађој доби и нема идентификациону мутацију у генима 1 или 2 за рак дојке тзв. БРЦА1 или БРЦА2, може имати мутацију ТП53.

Процењује се да жена којој је дијагностикован карцином дојке пре 30. године и нема БРЦА мутацију има мутацију ТП53 од 4% до 8%.

Жене са раком дојке код којих је дијагностикован између 30 и 39 година старости такође могу имати благи повећан ризик од мутације ТП53.

Код млађих жена са карциномом дојке, мутација ТП53 могу се појавити и са било чим од следећег: породична историја малигних неоплазми, посебно оних повезаних са СЛФ, лична историја тумора дојке која је позитивна на маркери естрогена, прогестерона и ХЕР2 / неу, такође познати као "троструко позитивни" рак дојке, и лична историја додатног рака повезаног са синдромом Ли-Фраумени.

Стандардни третмани

Тренутно не постоји стандардни третман за Ли-Фраумени синдром. Уз неколико изузетака, онкологија код пацијената са СЛФ -ом се лечи на исти начин као и онкологија код других пацијената, али наставља се истраживање о томе како најбоље управљати овим врстама малигних неоплазми које су умешане СЛФ.

Студије су показале да се чини да пацијенти са СЛФ-ом имају повећан ризик од рака изазваног зрачењем, па се употреби терапије зрачењем треба приступити с опрезом. Из тог разлога, требало би да ограничите скенирање компјутерске томографије (ЦТ) и друге дијагностичке методе повезане са јонизујућим зрачењем. Међутим, терапију зрачењем не треба избегавати ако користи надмашују ризике.

Будући да су људи који живе са СЛФ склони развоју бројних различитих врста рака, људи би требали бити сигурни да укључују једноставне превентивне мјере, попут заштите од сунца и одвикавања од духанских производа.

Пацијенти са Ли-Фраумени синдромом склони су анксиозности, депресија и клинички значајних поремећаја. Психолошко праћење је важно, као и подршка.

Прогноза

Нема разлике у лечењу СЛФ рака и других малигних тумора који се јављају спорадично. Напредак у лечењу рака код деце повећао је стопу дугорочног преживљавања већине деце. Уобичајене компликације код преживелих укључују секундарне примарне малигне болести, које се најчешће јављају унутар 6-12 година након првог тумора.

Други рак може настати због генетске предиспозиције, попут уставних мутација ТП53. Ризик од другог рака расте са годинама када се дијагностикује први рак. Ризик од другог тумора повећава се излагањем зрачењу, па би људи требали избјегавати или смањити изложеност дијагностичком и терапијском зрачењу кад год је то могуће. Они имају предиспозицију за развој накнадних примарних тумора (нарочито саркома) у претходним пољима зрачења.

Кумулативна вероватноћа да ће особа погођена СЛФ -ом развити други рак је близу 60% 30 година након развоја првог рака.

Компликације

Људи са Ли-Фраумени синдромом могу постати отпорни на хемотерапију. Ризик од других примарних типова карцинома се повећава ако дође до мутације заметне линије. Постоје докази да је генетска мутација ТП53 може изазвати преосетљивост особе на јонизујуће зрачење. Људи са мутацијама ТП53 излагање заметним линијама треба избегавати или свести на најмању могућу меру.