Treacher-Collinsův syndrom: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Treacher-Collinsův syndrom?

Treacher-Collinsův syndrom (zkr. STK, maxilofaciální dysostóza) Je vzácná genetická porucha charakterizovaná výraznými anomáliemi hlavy a obličeje. Kraniofaciální abnormality mají tendenci způsobovat nedostatečný rozvoj malarského komplexu, lícních kostí, čelistí, patra a úst, což může vést k potížím s dýcháním a krmením. Kromě toho mohou mít pacienti malformace očí, včetně dolů se svažujících otvorů mezi horním a dolní víčka (palpebrální trhliny) a abnormality ve strukturách vnějšího a středního ucha, které mohou vést ke ztrátě sluch.

V syndromu jsou také někdy pozorovány mozkové a behaviorální abnormality, jako je mikrocefalie a psychomotorické zpoždění. Specifické příznaky a fyzické příznaky spojené s STK se mohou velmi lišit. Někteří lidé mohou být tak mírně zasaženi, že jejich stav může zůstat nediagnostikován, zatímco u jiných se mohou vyvinout závažné, život ohrožující komplikace.

Ačkoli STK primárně vyplývá ze změny (mutace) v genu TCOF1je také spojena s mutacemi v genech POLR1B, POLR1C nebo POLR1D. Když TCOF1 a POLR1B typ dědičnosti je autozomálně dominantní (typ dědičnosti, při kterém se geneticky podmíněné onemocnění projeví, pokud osoba má alespoň jeden odpovídající „defektní“ gen a tento gen není obsažen v pohlavních (X a Y) chromozomech), zatímco POLR1C dědí se autozomálně recesivně (typ dědičnosti, kdy se geneticky podmíněné onemocnění projevuje v obou pouze v případě, že „vadný“ gen byl zděděn po obou rodičích a není obsažen v pohlaví (X a Y) chromozomy). Naopak mutace v genu POLR1D, může být jak autozomálně dominantní, tak autozomálně recesivní.

Syndrom je pojmenován po Edwardovi-Treacherovi-Collinsovi, londýnském oftalmologovi, který tuto poruchu poprvé popsal v lékařské literatuře v roce 1900. STK je také známá jako maxilofaciální dysostóza nebo syndrom Treacher-Collins-Franceschetti.

Příznaky a symptomy

Příznaky a závažnost syndromu Treacher-Collins se mohou u jedné osoby velmi lišit, a to i mezi členy stejné rodiny. U některých lidí mohou být příznaky mírné, u jiných může dojít k vážnému poškození a potenciálně život ohrožujícím respiračním komplikacím. Je důležité si uvědomit, že postižené osoby nebudou mít všechny níže popsané příznaky.

Mezi hlavní charakteristické rysy STC patří určité kosti obličeje, uší a měkké tkáně kolem očí. Postižení lidé mají výrazné rysy obličeje a potenciálně mohl mít problémy se sluchem a zrakem. Poruchy v STK jsou obvykle symetrické (téměř identické na obou stranách obličeje) a vyskytují se při narození (vrozené). Rozvoj řeči a jazyka může být narušen ztrátou sluchu, rozštěp patra nebo problémy s čelistí a dýchacími cestami. Obvykle neovlivňují inteligenci, ale běžné jsou mozkové a behaviorální abnormality, jako je mikrocefalie a kognitivní zpoždění.

Děti se syndromem mají nedostatečný rozvoj nebo nedostatek lícních kostízpůsobí, že tato oblast obličeje bude vypadat plochá nebo zapadlá. Kost dolní čelisti se nevyvíjí úplně (hypoplazie dolní čelisti), v důsledku čehož brada a dolní čelist vypadají abnormálně malé (mikrognatie). Některé kostnaté struktury (jako jsou koronální a kondyloidní procesy), které spojují části mandibulární kosti se svalem, mohou být neobvykle ploché nebo chybí. Postižené děti mohou také zažít nedostatečně vyvinuté hrdlo (hypoplazie hltanu). Faryngální hypoplazie s nedostatečným rozvojem dolní čelisti (hypoplázie dolní čelisti) a / nebo abnormální drobnost čelisti (mikrognatie) může v raném dětství přispět k problémům s jídlem a / nebo dýchacím potížím (dechová tíseň). Děti mohou zažít obstrukční spánková apnoe, který je charakterizován opakovanými krátkodobými poruchami normálního dýchání a pohybu vzduchu během spánku. Někteří lidé s těžkými zraněními mohou mít život ohrožující dýchací potíže.

Mezi další poruchy, které mohou přispět k potížím s dýcháním nebo krmením, patří zúžení nebo obstrukce nosních cest dýchacích. Některé děti mohou mít známky „sekvence Pierra Robina“které zahrnují těžkou mikrognatii, jazyk, který je posunut dále dozadu v ústech než obvykle (glosoptóza), s nebo bez neúplného uzavření střechy úst (rozštěp patra). I u pacientů, kde je patro srostlé, může zůstat vyboulené, což může ovlivnit výživu a dýchání. Kromě toho mohou vést k malformacím úst a čelisti zubní abnormalityjako je malokluze. Byly také hlášeny další zubní abnormality, včetně chybějících zubů.

Lidé s STK se mohou vyvíjet ztráta sluchu kvůli neschopnosti zvukových vln procházet středním uchem (vodivá ztráta sluchu). K vodivé ztrátě sluchu obvykle dochází kvůli abnormalitám ovlivňujícím struktury ve středním uchu a lidé s STC také mohou mít malformované nebo chybějící kosti, tři malé kosti, kterými se zvukové vlny přenášejí do středu ucho. Navíc často chybí vnější ušní struktury. Vnější uši mohou být pomačkané nebo zkroucené. Naproti tomu vnitřní ucho obvykle není ovlivněno, přestože během něj byla hlášena malformace kostního spirálového orgánu vnitřní ucho (hlemýžď) a struktury ve vnitřním uchu, které hrají roli v rovnováze (vestibulární zařízení). Další příznaky může zahrnovat přítomnost malých kožních boulí nebo jamek těsně před vnějším uchem (preaurikulární značky) a abnormální průchod, který je na jednom konci uzavřen (slepá píštěl), což obvykle je táhne uši k nosu.

Mnoho dětí s STK má abnormality tkání obklopujících oči. Tyto rozdíly v očích mohou dát postiženým pacientům smutný vzhled obličeje. Nejčastějším očním příznakem je naklonění dolů směrem k otvoru mezi horním a dolním víčkem (palpebrální trhliny). Další příznaky zahrnovat zářez dolního víčka nebo rozštěp chybějící tkáně očních víček (kolobom víček), částečná absence řas na dolním víčku, strabismus a zúžené slzné cesty (dakrostenóza). Někdy jsou pozorovány malformace oční bulvy, které mohou zahrnovat řez nebo rozštěp chybějící tkáně v duhovce nebo abnormálně malé oči (mikroftalmie). U některých pacientů může dojít ke ztrátě zraku. Stupeň poškození zraku se liší podle závažnosti a kombinace očních abnormalit. Porušení dolního víčka může vést k suchosti očí, což zvyšuje riziko chronického podráždění a očních infekcí.

Přibližně 5% lidí s STK má vývojové deficity nebo neurologické problémyjako je psychomotorické zpoždění. Inteligence však obvykle neovlivňuje normální vývoj jazyka. Problémy s vývojem řeči však mohou vyplývat ze ztráty sluchu, rozštěpu patra nebo obtíží při vytváření zvuků v důsledku strukturálního zkreslení. Někteří pacienti s STK mají další fyzické odchylkynapříklad široce posazené oči, zářez horního víčka, deformace nosu, abnormálně široká ústa (makrostomie), neobvyklý růst vlasů na hlavě směrem k tvářím, vrozené srdeční vady a / nebo gastrointestinální vývojové vady.

Příčiny

STK je způsobena genovou mutací TCOF1, POLR1B, POLR1C nebo POLR1D. V případě genové mutace TCOF1 způsob dědičnosti je autozomálně dominantní, i když byly pozorovány velmi vzácné případy autozomálně recesivních mutací. Mutace POLR1B jsou autozomálně dominantní, zatímco POLR1C jsou autozomálně recesivní a mutace POLR1D může být autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní.

Genetická onemocnění jsou definována kombinací genů pro konkrétní znak, které se nacházejí na chromozomech přijatých od otce a matky. Dominantní genetické poruchy se vyskytují, když je potřeba pouze jedna kopie abnormálního genu, aby se nemoc objevila. Pro TCOF1, POLR1B a POLR1D abnormální gen může být zděděn po kterémkoli z rodičů, nebo může být důsledkem nové mutace (spontánní změny genu) u postižené osoby. Asi u 60% pacientů s Treacher-Collinsovým syndromem je mutace nová, která se vyskytuje náhodně (spontánně) bez předchozí rodinné anamnézy onemocnění (de novo mutace). Rodiče však mohou být také mírně postiženi a nevědí, že mají tuto poruchu. Riziko přenosu abnormálního genu z postiženého rodiče na potomstvo je při každém těhotenství 50%. Riziko je stejné pro děti mužského i ženského pohlaví. Bez ohledu na to, zda je mutace zděděna po matce nebo otci, nezdá se, že by byla relevantní pro závažnost stavu STK u jejich dětí.

Recesivní genetické poruchy (například STK způsobené mutacemi POLR1C nebo POLR1D) nastávají, když osoba zdědí stejný abnormální gen pro stejný znak od každého rodiče. Pokud osoba obdrží jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, bude osoba přenášet nemoc, ale obvykle nevykazuje žádné příznaky. Riziko, že dva rodiče nosiče předají oba defektní geny a porodí proto nemocné dítě, je 25% s každým těhotenstvím. Riziko početí dítěte, které bude nositelem, jako rodič, je při každém těhotenství 50%. Šance, že dítě dostane normální geny od obou rodičů a nebude geneticky ovlivněno pro tuto konkrétní nemoc, je 25%.

Genové mutace TCOF1 způsobit většinu (přibližně 80%) případů Treacher-Collinsova syndromu. TCOF1 obsahuje instrukce, které kódují (vytvářejí) protein známý jako sirup. Přesnou roli, kterou hrají bílkoviny sirup ve vývoji STK není zcela pochopen. Vědci to zjistili sirup hraje roli při vytváření určitých malých struktur v buňkách, které sbírají bílkoviny (ribozomy). To je zvláště důležité pro vytvoření skupiny buněk nazývaných buňky neurální lišty, které se tvoří velmi brzy během embryonálního vývoje a dávají vzniknout většině kosti a chrupavky, které jsou pod ní pod obličej.

Stavy, které vznikají v důsledku defektů při tvorbě (biogenezi) ribozomů, se nazývají ribosomopatie. POLR1B kóduje podjednotku RNA polymerázy 1, zatímco POLR1C a POLR1D kódují podjednotky RNA polymerázy I a III, z nichž každá je také důležitá pro biogenezi ribozomů. Je pravděpodobné, že mutace v TCOF1, POLR1B, POLR1C a POLR1D způsobují nedostatečné sestavení bílkovin a zabraňují určitým buňkám nervového systému a nervového hřebene, aby během embryonálního vývoje splňovaly své potřeby proliferace a růstu. Protože se STK značně liší, vědci naznačují, že v různé závažnosti onemocnění mohou hrát roli i další genetické a možná environmentální faktory. Na podporu tohoto konceptu nedávné experimentální údaje ukázaly, že protein sirup hraje zásadní roli při ochraně před poškozením DNA v nervových buňkách vyvolaným oxidačním stresem, a také v orientaci hřbetu při dělení nervových buněk, které následně ovlivňují vývoj hlavy a tváře.

Postižené populace

Treacher-Collinsův syndrom postihuje muže i ženy ve stejném počtu. Odhadovaná prevalence se v obecné populaci pohybuje mezi 1 z 10 000–50 000. Někteří lidé s mírným onemocněním nemusí být diagnostikováni, takže je obtížné určit skutečnou frekvenci poruchy v obecné populaci. Proto se důrazně doporučuje, aby rodiče dítěte a případně sourozenci dítěte trpícího STK kvůli mutaci genů TCOF1, POLR1B, POLR1C nebo POLR1Dbyly testovány, i když se zdají zdravé. To je důležité pro budoucí plánování rodiny. Nemělo by se předpokládat, že k mutaci u nemocného dítěte došlo spontánně, jednoduše proto, že rodiče nemají obličejové rozdíly. Je však třeba poznamenat, že někteří lidé (přibližně 10-15%) s rysy a fyzickými příznaky STK nemají mutace ani v jednom jeden ze čtyř výše uvedených genů, což naznačuje, že další, dosud neidentifikované geny mohou také způsobit STK.

Diagnostika

Diagnostika STK je založena na pečlivém klinickém hodnocení, podrobné anamnéze pacienta a identifikaci charakteristických fyzických znaků. Při narození je přítomno mnoho souvisejících abnormalit, jako jsou malformace nebo absence vnějšího ucha.

- Klinické testování a vyšetření.

Specializovaná rentgenová vyšetření potvrdí přítomnost a / nebo rozsah určitých pozorovatelných kraniofaciálních abnormalit. Takové vizuální studie například ukazují na abnormální drobnost čelisti (mikrognatie) v důsledku nedostatečného vývoje kosti dolní čelisti (hypoplazie dolní čelisti), přítomnost a / nebo stupeň hypoplazie postihující určité části lebky a / nebo přítomnost dalších malformací ucha, které nelze během klinického hodnocení pozorovat.

Kromě toho u pacientů s několika známkami důkladné klinické vyšetření a radiografie kraniofaciální oblasti může prokázat jemnou přítomnost určitých charakteristických rysů (např. hypoplazie zygomatického oblouku) spojených s syndrom. Protože Treacher-Collinsův syndrom má několik fyzických rysů, které se mohou vyskytnout u jiných kraniofaciálních syndromů, mnoho výzkumníci doporučují, aby diagnostické potvrzení bylo provedeno prostřednictvím molekulárně genetického testování a / nebo v některých případech důkladné a podrobné rodinná historie.

Molekulárně genetické testování k potvrzení diagnózy je k dispozici v komerčních a akademických výzkumných laboratořích k detekci mutací geny TCOF1, POLR1B, POLR1C a POLR1D. Přibližně 80% lidí má identifikovatelnou genovou mutaci TCOF1. Navíc genetické potvrzení TCOF1, POLR1B, POLR1C nebo POLR1D mutace lze detekovat před narozením (prenatálně) amniocentézou a odběrem choriových klků, pokud byla mutace identifikována u postiženého člena rodiny. V některých případech fetální ultrazvuk, který k tomu využívá odražené zvukové vlny zobrazení vyvíjejícího se plodu může odhalit charakteristické rysy, které naznačují přítomnost STC v dítě. Příbuzní, zejména rodiče a sourozenci, jedinců s diagnostikovanou STK by měli být pečlivě vyhodnoceni, protože mírné případy často zůstávají nerozpoznány a nediagnostikovány.

Standardní ošetření

Na Treacher-Collinsův syndrom neexistuje lék. Léčba se zaměřuje na specifické příznaky, které každý člověk zažívá. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, ušní, nosní a krční specialisté (dětští otolaryngologové), dětští zubní lékaři, sestry, plastickí chirurgové, logopedi, audiologové, oční lékaři, psychologové, genetici a další zdravotničtí pracovníci mohou potřebovat systematicky a komplexně plánovat léčbu dítěte postiženého choroba.

Lékaři běžně monitorují jednotlivce s STS kvůli specifickým abnormalitám, které mohou být spojeny s poruchou. Například pacient s STK by měl být pečlivě sledován kvůli jakýmkoli známkám ztráty sluchu. Poslech sluchu dítěte je zásadní a úplné posouzení by mělo být provedeno v raném věku, dokonce ještě před jedním rokem věku, a poté každoročně poté, aby byl zajištěn správný vývoj řeči.

Přístroj (oftalmoskop) se používá k vizualizaci vnitřku oka k detekci případného poškození zraku. Toto vyšetření je důležité k zajištění vhodných preventivních opatření a / nebo chirurgické léčby pacientů, u kterých v očích jsou abnormality způsobené Treacher-Collinsovým syndromem (například kolobomy, strabismus, mikroftalmie). Postižené osoby by měly být také sledovány na abnormality čelistí a zubů.

Včasná intervence je nezbytná k zajištění toho, aby postižené děti dosáhly svého potenciálu. Mezi speciální služby, které mohou být užitečné, patří logopedie, speciální sociální podpora a další lékařské, sociální a / nebo profesionální služby.

Předpověď

Obvykle se lidé s Treacher-Collinsovým syndromem stávají plnohodnotnými dospělými s normální inteligencí. Při správném zacházení a zacházení s dítětem je délka života přibližně stejná jako v běžné populaci. V některých případech prognóza závisí na konkrétních příznacích a závažnosti pacienta. Například velmi závažné případy STK mohou způsobit perinatální smrt v důsledku respiračního selhání.