Gliom: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co je gliom?

Gliom Je to nádor centrálního nervového systému, který pochází z gliových kmenových buněk nebo progenitorových buněk. Gliové buňky jsou typem buněk, které se hojně vyskytují v nervovém systému. Gliomy se nacházejí především v mozku a zřídka v míše. Nádory se vyvíjejí asi v 6,6 případech na 100 000 lidí ročně. Vyskytují se v různém věku, v závislosti na podtypu.

Rozvoj gliomů může stlačit oblasti mozku, kde se vyskytují, a způsobit různé příznaky, včetně bolestí hlavy, nevolnosti, zvracení, kognitivní poruchy, záchvaty, nerovnováha chůze, porucha jazyka (afázie), necitlivost nebo slabost na jedné straně těla (hemiparéza), změny vidění a osobnost.

Léčba gliomů často vyžaduje kombinaci neurochirurgie, radiační terapie a chemoterapie.

Klasifikace

Klasifikace gliomů je složitá a je založena částečně na mikroskopickém vzhledu nádoru (histologická klasifikace) a částečně na genových změnách (mutacích), které jsou spojeny s vývojem nádoru. Diferenciace je důležitým konceptem v histologické klasifikaci gliomů a odkazuje na „specializaci“ buňky. Například některé mozkové buňky mohou vykazovat neuronální nebo gliová diferenciaci, zatímco embryonální kmenové buňky se nerozlišují. Histologická klasifikace gliomů závisí na mikroskopické podobnosti nádorových buněk s různými podtypy gliových buněk (jako jsou astrocyty a ependymální buňky), růst a chování nádoru a stupeň buněčné diferenciace v nádoru (stupeň).

Gliomy mohou mít čtyři různé stupně diferenciace. Gliomy 1. stupně vykazují nejvyšší stupeň diferenciace a jsou nejméně maligní, zatímco tumory 4. stupně jsou nejméně diferencované a nejvíce maligní. Ztráta diferenciace je známá jako anaplazie, odtud název pro několik gliomů 3. stupně. Gliomy stupně 1 a 2 jsou často označovány jako gliomy nízkého stupně a gliomy stupně 3 a 4 jsou často označovány jako maligní gliomy. Další klasifikace je možná v závislosti na genetických změnách, ke kterým došlo v postižených buňkách. Níže je popsáno 5 typů gliomů.

- Difúzní gliomy.

Difúzní gliomy jsou zdaleka nejčastějšími gliovými nádory u dospělých. Rostou difuzně a pronikají do funkčních tkání centrálního nervového systému (parenchym CNS). Mohou být dále rozděleny podle typu gliové buňky, ze které pocházejí: astrocytové nádory pocházejí z astrocytů, typu gliových buněk, které se podílejí na udržování neuronů, na procesu opravy tkání v mozku a míše a na tvorbě hematoencefalické bariéry. Difúzní astrocytární nádory navíc charakterizované tím, zda mají mutace v IDH1 nebo IDH2, což jsou geny zapojené do buněčného metabolismu. Mohou také mít mutace v genech, jako je nádorový protein 53 (TP53(hlavní tumor supresorový gen) a gen ATRXpodílí se na remodelaci chromatinu, komplexu DNA-RNA-proteinu. Glioblastom je nejčastějším a maligním podtypem difuzního gliomu. Difúzní gliom střední linie Je další typ maligního astrocytárního gliomu (stupeň IV) spojený s mutací H3-K27M. Tato mutace ovlivňuje histony, které jsou součástí proteinového komplexu zapojeného do skládání DNA v buňce.

Olidendrogliomy vznikají z oligodendrocytů, které jsou zodpovědné za tvorbu myelinového obalu neuronů v centrálním nervovém systému. Myelinový plášť izoluje axon, „kabel“, kterým prochází elektrický proud generovaný neuronem. Mutace IHD1 a IDH2 také charakteristické pro difúzní oligodendrogliální nádory. Součástí těchto gliových nádorů je také odstranění krátkého ramene chromozomu 1 (1p) a dlouhého ramene chromozomu 19 (19q), známého jako společné odstranění 1p / 19q. Telomerázová reverzní transkriptáza (TERT) gen kóduje důležitou podjednotku telomerázy. Telomery jsou umístěny na konci chromozomu a s každým dělením buněk se zkracují. Telomeráza je protein, který může prodloužit telomery. Mutace v promotorové oblasti TERT mohou být přítomny v difuzních oligodendrogliomech a vést k nadměrné expresi telomerázy, což může vést k nekontrolovanému prodloužení telomer a potenciálu nekonečné replikace v nádoru buňky.

- Jiné astrocytické nádory.

Stejně jako u většiny ostatních nedifuzních gliomů mají i jiné astrocytické nádory tendenci růst pomalu a jsou považovány za více zapouzdřené. Nejčastěji se vyskytují u dětí a mladých dospělých. Mezi známé tumory v této kategorii patří pilocytický astrocytom (stupeň I) a subependymální obří buněčný astrocytom. Pilocytické astrocytomy jsou nejčastějším dětským gliomem a jsou spojeny s četnými genetickými abnormalitami, z nichž nejčastější je genová fúze KIAA1549 a BRAF. To vede k nadměrné expresi genů BRAFcož zase vede k neregulovanému růstu buněk. Subependymální obří buněčné astrocytomy úzce souvisí se syndromem známým jako tuberózní skleróza, a proto jsou spojeny s mutacemi v genech komplexu tuberózní sklerózy typů 1 a 2 (TSC1 a TSC2).

— Ependymalnádory.

Ependymální nádory pocházejí z ependymálních buněk, které lemují oblast mozku známou jako ventrikulární systém, kde se vytváří a cirkuluje mozkomíšní mok (CSF). CSF má mnoho funkcí, včetně přenosu živin do a z mozku a ochrany před úrazem. Nejčastějšími podtypy ependymálních nádorů jsou ependymom nízkého stupně (stupeň II) a anaplastický ependymom (stupeň III). Přítomné genetické abnormality závisí na podtypu a umístění nádoru. Například ependymální tumory stupně II a III lokalizované nad mozečkem (supratentorální tumory) jsou spojeny s genovou fúzí RELA a C11orf95. Tato genová fúze vede k aktivaci mnoha dalších genů a přispívá k tvorbě ependymálních nádorů.

- Jiné gliomy.

Gliové nádory v této kategorii mohou vykazovat známky jiných typů gliomů, ale s vlastními jedinečnými charakteristikami, které se liší podle podtypu. U většiny pacientů rostou pomalu a přesně.

- Smíšené neuronálně-gliové nádory.

Jak naznačuje jejich název, smíšené neuronálně-gliové nádory obsahují buňky gliové a neuronální diferenciace. Diagnostika těchto nádorů může být náročná, protože mohou být zaměněny za difúzní gliomy obklopující neurony. Smíšené neuronálně-gliové nádory jsou zpravidla dobře definované a pomalu rostou. Ukazují také jasné molekulární profily. Například difúzní leptomeningeální glioneuronální tumory nemají mutace IDH1ale obvykle mají mutace BRAF a delece krátkého ramene chromozomu 1 (1p) s nebo bez souvisejících delecí dlouhého ramene chromozomu 19 (19q).

Příznaky a symptomy

Příznaky spojené s gliomy jsou u všech typů stejné, ale mohou se lišit v závislosti na pacientovi a umístění nádoru. Epileptické záchvaty (fokální nebo generalizované), porucha jazyka (afázie), slabost části těla (hemiparéza), senzorické změny v části těla a bolesti hlavy jsou běžnými příznaky onemocnění. Mezi další možné příznaky patří:

• poruchy chůze;
• únava;
• závrať;
• vizuální změny;
• zvracení;
• změny močení.

Mohou se také objevit psychologické příznaky, jako například:

• kognitivní porucha;
• změny osobnosti;
• Deprese;
• úzkost;
• zhoršení paměti.

Většina symptomů je důsledkem kompresního působení nádoru a okolní tekutiny (peritumorální edém) na mozek. Maligní gliomy (stupně 3 a 4) jsou také spojeny s vývojem krevních sraženin v hlubokých žilách, zejména v nohou (hluboká žilní trombóza dolních končetin), které se mohou posouvat a migrovat a blokovat plicní tepny (plicní tromboembolismus).

Gliomy se mohou vyvinout v jakémkoli věku. Průměrný věk, ve kterém se vyskytují, se velmi liší v závislosti na podtypu gliomu. Například polovina pilocytických astrocytomů se vyskytuje u dětí mladších 12 let a polovina glioblastomů se vyskytuje u lidí starších 65 let. Stejně, přežití vysoce závislý na podtypu gliomu. Pilocytický astrocytom má po 5 letech u dětí do 14 let míru přežití 96,9%, zatímco u dospělých nad 40 let s glioblastomem je toto číslo 4,3%.

Předpověď

Kromě toho, že se genové mutace přítomné v postižených buňkách používají k diagnostice a klasifikaci, slouží také k předpovědi průběh a přežití nemoci (prognóza). Například mutace v genu IDH1 spojené s vyšší 5letou mírou přežití pro glioblastom a další difúzní gliomy. Změny, které přímo neovlivňují genetický kód, ale spíše způsob jeho čtení a vyjadřování (epigenetické modifikace), také hrají roli v prognóze. Příkladem epigenetické změny je gen pro opravu DNA MGMT. Když je tento gen aktivní, může opravit poškozenou DNA nádorových buněk, a tím podpořit jejich přežití a učinit je odolnější vůči určitým způsobům léčby. Pokud je však tento gen umlčen specifickými chemickými úpravami (nazývanými metylace ostrůvků) CpG), není schopen opravit poškození DNA, takže je náchylnější k určitým léčba. Epigenetické ticho MGMT (prostřednictvím methylace promotoru) je pozorována asi u 40% pacientů s glioblastomem a je spojena s lepším přežitím a zvýšenou reakcí na léčbu.

V průběhu času se gliomy mohou stupňovat, a proto se stávají malignějšími (maligní progresí). Rychlost maligní progrese závisí na podtypu gliomu a na genetických vlastnostech postižených buněk. Vyšší hladiny nádorů jsou obvykle spojeny s nižší mírou přežití.

Příčiny a rizikové faktory

Gliomy jsou způsobeny akumulací genetických mutací v gliových kmenových nebo progenitorových buňkách, což způsobuje, že rostou mimo kontrolu. Mutované geny se běžně podílejí na funkcích, jako je potlačení nádoru, oprava DNA a regulace buněčného růstu. Mezi příklady mutovaných genů v určitých typech gliomu patří TP53, PTEN (tumor supresorové geny), ATRX (podílí se na remodelaci chromatinu, komplexu DNA-RNA-protein), TERT (kódující podjednotku telomerázy, enzymu, který může vést k nekonečnému štěpnému potenciálu v buňkách) BRAF (podílí se na buněčném růstu) a IDH1 (podílí se na buněčném metabolismu).

Přesná základní příčina vývoje gliomu u drtivé většiny lidí není známa. Jediný identifikovaný rizikový faktor pro životní prostředí je s gliomy spojena expozice ionizujícímu záření. Maligní gliomy se mohou vyskytovat samy (mutace de novo), nebo může být důsledkem další akumulace genetických mutací u gliomů nízkého stupně (maligní progrese). Maligní buňky gliomu obvykle ztrácejí svou specializovanou strukturu a funkci (dediferenciace nebo anaplazie). Zpočátku všechny buňky v gliomu obsahují stejný genetický kód a jsou identické. V průběhu času se různé mutace hromadí v různých nádorových buňkách, což má za následek různé subklony a geneticky heterogenní nádor. Na růstu a vývoji gliomů se podílejí také změny, které přímo neovlivňují genetický kód, ale spíše způsob jeho čtení a vyjadřování (epigenetické modifikace).

Buňky v gliomech mají změněný metabolismus glukózy (převládající využití aerobní glykolýzy, známý jako Warburgův efekt) a jsou schopné rozvíjet vlastní síť krevních cév (angiogeneze), která jim umožňuje udržovat vysoké energetické požadavky na dělení a růst buňky. Zánět a akumulace tekutiny kolem nádoru (peritumorální edém) jsou také příznaky gliomu. Časem mohou určité typy gliomů růst a napadat zdravou mozkovou tkáň.

Postižené populace

S vyloučením metastáz z jiných rakovin, které postihují centrální nervový systém, tvoří gliomy 26% všech mozkové nádory (primární mozkové nádory) a 81% všech zhoubných mozkových nádorů. Vyvíjí se asi u 6,6 na 100 000 lidí ročně a 2,94 na 100 000 lidí mladších 14 let. Průměrný věk (tj. Polovina postižených jedinců je mladší než tento věk a druhá polovina je starší) pro vývoj gliomu je 12 až 65 let, v závislosti na podtypu. Pilocytický astrocytom je nejčastějším gliomem u osob mladších 14 let (34,4% všech gliomů), zatímco glioblastom je nejčastějším dospělým gliomem (56,6% ze všech gliomy).

Gliomy jsou o něco častější u mužů. Mají tendenci postihovat starší lidi a jsou běžnější v zemích s vyšší úrovní rozvoje, protože tyto země mívají vyšší podíl starších lidí. Existuje také několik syndromů spojených s vyšším rizikem vzniku gliomu.

Diagnostika

Diagnostika gliomu vyžaduje rozsáhlou anamnézu pacienta a také kompletní fyzické a neurologické vyšetření. Známky toho, že může být zapotřebí dalšího vyšetřování, zahrnují nové záchvaty, závažný kognitivní pokles a další neurologické příznaky. Bolesti hlavy, které se náhle objeví nebo zhorší, které se začnou objevovat po 50 letech, probouzejí pacienta ze spánku i v mírné a které jsou spojeny s poruchou kognitivních funkcí, jsou varovnými signály naznačujícími přítomnost nádoru v mozek.

Přítomnost nádoru na mozku lze předpokládat pomocí lékařského zobrazování. Magnetická rezonance (MRI) je preferovanou zobrazovací technikou pro počáteční hodnocení gliomu. Konečnou diagnózu, a tedy i léčebný plán, lze určit až po mikroskopické analýze kousku nádorové tkáně. Další vyhodnocení lze provést testováním DNA postižených buněk za účelem stanovení přítomnosti mutací v genech spojených s určitými podtypy gliomu.

Věk pacienta, klinické příznaky, zobrazovací nálezy a analýza patologie pomáhají určit nejlepší možnosti léčby a prognózu pro pacienta.

Standardní ošetření

Terapeutické řízení pacientů s gliomy vyžaduje velký multidisciplinární tým lékařů a zdravotníků. Pacienti obvykle jdou na pohotovost nebo jsou ošetřujícím lékařem odesláni na magnetickou rezonanci. MRI mozku pacienta pak bude interpretováno radiologem nebo neuroradiologem. Po stanovení počáteční diagnózy bude pacient zvažován k neurochirurgii, aby bezpečně odstranil co největší část nádoru (chirurgická resekce). Kyselina 5-aminolevulinová (5-ALA) je léčivo, které lze předepsat během operace, v v důsledku čehož nádorové buňky, zvláště maligní, fluoreskují a zlepšují stupeň resekce. Po operaci neurolog vyšetří a charakterizuje nádor pod mikroskopem.

Terapeutický management závisí na typu gliomu, jeho velikosti a umístění a specifických charakteristikách pacienta. Zejména u pacientů, u nichž nelze nádor zcela odstranit, protože napadá mozek v kritických oblastech nebo je nepřístupný, bude po operaci následovat chemoterapie a radiační terapie. Proto bude nutná spolupráce radiačních onkologů a lékařských onkologů nebo neuro-onkologů. Příklady chemoterapie gliomu zahrnují temozolomid a lomustin. Tato dvě léčiva jsou součástí třídy léků známých jako alkylační činidla. Jejich terapeutickým účinkem je poškození DNA nádorových buněk, což vede ke smrti nádorových buněk. Dobře ohraničené gliomy lze léčit pouze chirurgickou resekcí.

Kromě chemoterapie mohou léky podávané lidem s gliomy zahrnovat antiepileptika (pokud má pacient epilepsie), antikoagulancia (pokud se vytvoří krevní sraženiny) a kortikosteroidy ke zmírnění neurologických příznaků způsobených nahromaděním tekutiny kolem nádoru (peritumorální edém). Neurologové a případně další zdravotničtí pracovníci mohou být požádáni, aby napsali recepty a sledovali postižené osoby.

Pacienti mohou po operaci potřebovat rehabilitaci, aby znovu získali funkce ovlivněné nádorem a operací. Mezi rehabilitační týmy patří mnoho zdravotnických pracovníků, včetně fyzioterapeutů, ergoterapeutů a zdravotních sester. Protože jsou některé podtypy gliomů velmi agresivní, mohou být pacienti, kteří jimi trpí, nuceni podstoupit paliativní terapii, kde dostanou optimální léčbu k minimalizaci symptomů a bolesti, včetně léků proti bolesti, antiepileptik a antiemetik finanční prostředky.