Glycinová encefalopatie: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je glycinová encefalopatie?

Glycinová encefalopatie (nebo neketotická hyperglykémie, zkr. NKG) Je vzácná genetická metabolická porucha způsobená poruchou v enzymatickém systému, která štěpí aminokyselinu glycin, což má za následek akumulaci glycinu v tkáních a tělních tekutinách. Existuje klasická forma NCG a variabilní forma NCG. Klasická forma je také rozdělena na těžkou nemoc nebo oslabenou (mírnou) formu.

Příznaky a symptomy

Závažná klasická forma glycinové encefalopatie se obvykle projevuje v prvním týdnu života nízkým svalovým tonusem, letargií, záchvaty, kómatem a apnoevyžadující podporu umělé ventilace. Většinou je zapotřebí ventilátor na 10 až 20 dní, než se apnoe vyřeší. Část novorozenců s těžkou klasickou NCH umírá v novorozeneckém období, často kvůli selhání podpory intenzivní péče. Všechny děti s těžkou klasickou glycinovou encefalopatií, které přežily novorozenecké období, mají závažné vývojové zpoždění. Většina lidí nedosáhne milníku výše, než je typické 6týdenní dítě. Útoky se postupně zhoršují a je obtížné je ovládat. Mohou nastat potíže s krmením a ortopedické problémy. Údržba dýchacích cest se časem zhoršuje v důsledku nízkého svalového tonusu a je často příčinou smrti.

Oslabený klasický NKH se může objevit v novorozeneckém období nebo později v kojeneckém věku. Manifestace v novorozeneckém období připomíná těžkou klasickou NKH. Ti, kteří jsou v dětství nemocní, mohou mít nízký svalový tonus, letargii a křeče. Lidé s poruchou klasické glycinové encefalopatie mají různý vývojový pokrok. Zpoždění vývoje se může pohybovat od mírného po těžké. Často mohou chodit a rozvíjet různé motorické dovednosti. Často mají hyperaktivitu a problémy s chováním.

Klinický obraz lidí s variabilním NCH se rychle mění. Zastoupení se liší v závislosti na tom, který gen je mutován a na konkrétní konkrétní mutaci. Specifické příznaky mohou zahrnovat: problémy se spasticitou nebo rovnováhou, problémy se zrakovým nervem (optická neuropatie), problémy s bílou hmotou slabost mozku, zvýšená odolnost proti průtoku krve v plicích, nahromadění kyseliny v krvi, ztráta dovedností, které dítě dosáhlo, popř. křeče. Většina dětí má těchto problémů jen několik.

Příčiny

Klasická glycinová encefalopatie je způsobena genetickými variantami (mutacemi) v genech, které kódují složky enzymového systému štěpícího glycin. Tento enzymový systém je zodpovědný za rozklad aminokyseliny glycinu v těle. Pokud nefunguje správně, glycin se hromadí v těle, což vede k symptomům souvisejícím s onemocněním.

Enzymový systém pro štěpení glycinu se skládá ze 4 proteinů, P-protein kódovaný genem GLDC, H-protein kódovaný genem GCSH, T-protein kódovaný genem AMTa L-protein. Mutace v GLDC nebo AMT způsobit klasické NCG. Většina lidí s klasickým NCH má v genu mutace GLDC. V genu GCSH nebyly nalezeny žádné mutace.

U lidí s nedostatečnou enzymatickou aktivitou, ale bez mutace GLDC nebo AMT, existuje variabilní forma glycinové encefalopatie. Variabilní forma onemocnění je způsobena následujícími genovými mutacemi: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 a LIPT2.

Glycinová encefalopatie se dědí autozomálně recesivním způsobem dědičnosti, což znamená, že aby člověk onemocněl, musí mít patogenní varianty v obou kopiích původce genu. Jedinci s patogenní variantou pouze v jedné kopii genu jsou přenašeči nemoci a sami nejsou ovlivněni, ale potenciálně by mohli mít nemocné dítě, pokud je jejich partner také přenašeč. Pokud jsou oba rodiče nositeli NKH, pak s každým těhotenstvím je pravděpodobnost, že dítě bude postiženo NKH, 1 ze 4.

Postižené populace

Předpokládá se, že výskyt NKH bude přibližně 1 z 76 000. Nemoc se může objevit u lidí jakéhokoli původu.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících onemocnění mohou být podobné jako u glycinové encefalopatie (neketotická hyperglykémie, NKH). Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku:

• Ketotická hyperglykémie: Propionová acidémie, methylmalonová acidémie, isovalericacidema a nedostatek B-ketothiolázy. Tito pacienti mají zvýšené hladiny glycinu v důsledku interference s enzymovým systémem štěpení glycinu, ale klinicky se nepodobají NCG.
• Hyperglycinurie: familiární iminoglycinurie a benigní hyperglycinurie. Tito pacienti mají zvýšené hladiny glycinu v moči.
• Nemoci pyridoxal fosfátujako je encefalopatie závislá na pyridoxal fosfátu. Nemoc se podobá NKH, pacienti mohou mít zvýšené hladiny glycinu. Chybí jim aktivní vitamín B.6 (nazývaný pyridoxal fosfát), což je sloučenina nezbytná pro aktivitu enzymu štěpícího glycin.
• Přechodné NCG: Některé děti s vážným poraněním mozku mají dočasně zvýšené hladiny glycinu. Nemají genetický nedostatek v enzymatickém systému štěpení glycinu. Jejich hladina glycinu spontánně klesá, když se vzpamatovávají ze zranění. Hypoxicko-ischemické poškození je jednou z nejčastějších příčin.

Při vyšetřování novorozenců vykazovaly některé děti velmi vysokou hladinu glycinu v krvi. Nemají žádné příznaky. Nemají nedostatek v aktivitě enzymu štěpení glycinu ani mutaci v GLDC nebo AMT. Zůstávají bez příznaků. Důvod tohoto jevu není v současné době znám.

Diagnostika

Při diagnostice glycinové encefalopatie se zkoumají hladiny mozkomíšního moku (CSF) a plazmatické hladiny glycinu. Nedostatečná aktivita enzymu způsobuje zvýšenou hladinu glycinu v plazmě a mozkomíšním moku, jakož i zvýšený poměr glycinu v mozkomíšním moku a plazmě. Vysoká hladina glycinu v plazmě a moči není pro toto onemocnění výlučná. Zvýšená hladina glycinu v mozkomíšním moku je silným znakem glycinové encefalopatie, nicméně Kontaminace mozkomíšního moku krví nebo sérem může způsobit falešné zvýšení glycinu v mozkomíšním moku kapaliny. Upřednostňovaným diagnostickým testem je glycin cerebrospinální tekutiny. Molekulární analýza je vynikající potvrzovací test. Díky sekvenování a analýze delecí / duplikací je nalezeno 98% alel. MRI mozku může být také užitečné, protože lidé s NCH mají určitý vzorec změn.

Prenatální diagnostika je také k dispozici, pokud jsou známy rodinné mutace.

Standardní ošetření

Na glycinovou encefalopatii neexistuje lék. Existují však léčebné postupy, které mohou příznaky zlepšit.

Benzoát sodný se používá ke snížení hladin glycinu v séru. Benzoát se v těle váže na glycin za vzniku hippurátu, který se vylučuje močí. Tento postup snižuje křeče a zvyšuje bdělost. Hladiny glycinu v plazmě musí být pečlivě sledovány, aby bylo zajištěno, že benzoát sodný je na účinné a netoxické úrovni.

Dextrometorfan se běžně používá ke snížení záchvatů a zlepšení soustředění. Dextrometorfan se váže na receptory NMDA v mozku. Tyto receptory jsou u pacientů s NCH nadměrně stimulovány kvůli zvýšeným hladinám glycinu v mozku. Glutamát je neurotransmiter, který se primárně váže na tyto receptory. Dextrometorfan se váže na receptory NMDA a blokuje vazbu glutamátu na receptor. Ketamin je další blokátor receptorů NMDA, který se také používá. U pacientů s oslabeným NCH může použití dextromethorfanu pomoci s pozorností a chorea a s časnou léčbou benzoátem může zlepšit vývoj a záchvaty.

Řízení záchvatů u lidí s těžkou klasickou NCH je obtížné a obvykle vyžaduje více léků proti záchvatům. Valproát se nedoporučuje u pacientů s glycinovou encefalopatií, protože inhibuje aktivitu glycinového zbytkového štěpného enzymu. Vigabatrin by měl být používán zřídka, protože mnoho dětí s NKH na něj mělo nežádoucí reakce.

Předpověď

Prognóza závisí na závažnosti onemocnění. Většina pacientů s novorozeneckými nebo infantilními formami má závažné následky. U novorozenecké formy někdy dochází k předčasné smrti v důsledku apnoe. Prognóza atypických případů se liší.