Hippel-Lindauova choroba: co to je, příznaky, příčiny, léčba, prognóza

Co je to Hippel-Lindauova choroba?

Hippel-Lindauova nemoc (nebo von Hippel-Lindau syndrom, angl. Von Hippel - Lindauova nemoc — VHL) Je autosomálně dominantní genetická porucha vyplývající z delece nebo mutace v genu VHL. Hippel-Lindauův syndrom postihuje 1 z 36 000 lidí (200 000 případů na celém světě) a 20% pacientů je první v rodině (tj. Nová mutace). Střední věk nástupu je 26 a 97% lidí s genovou mutací VHL mají příznaky do věku 65 let. Hippel-Lindauova choroba postihuje muže i ženy a všechny etnické skupiny stejně a vyskytuje se ve všech částech světa. U pacientů s tímto onemocněním se mohou vyvinout nádory a / nebo cysty v deseti částech těla, včetně mozku, páteře, očí, ledvin, slinivka břišní, nadledvinkyvnitřní ucho, reprodukční trakt, játra a plíce s následnými příznaky / komplikacemi:

• Hemangioblastom mozku / páteře: bolesti hlavy, ataxie, nystagmus, bolesti zad, necitlivost, škytavka;
• Retinální hemangioblastom: plovoucí neprůhlednosti - "mouchy" v očích, odchlípení sítnice;
• Nádory endolymfatického vaku: ztráta sluchu tinnitus (zvonění /hluk v uších), závrať;
• Cysty / nádory /rak slinivka břišní žlázy:pankreatitida (kvůli zablokování žlučovodů), cukrovka (kvůli zablokování podávání inzulínu), podrážděnost trávicího systému, malabsorpce střeva, žloutenka;
• Feochromocytomparagangliom: vysoký krevní tlak (arteriální hypertenze), panický záchvat (nebo pooperační nedostatek adrenalinu);
• Ledvinové cysty, karcinom ledvinových buněk: bolesti zad, hematurie, únava;
• Cystadenom (u mužů a žen): bolest, prasknutí, krvácení, torze (možné rakovina vaječníků)

Většina těchto nádorů je benigní, ale to neznamená, že jsou neškodné. Benigní nádory syndromu Hippel-Lindau mohou být ve skutečnosti stále velmi závažné. Jak rostou, tyto nádory a jejich přidružené cysty mohou vyvíjet zvýšený tlak na strukturu kolem nich. Tento tlak může způsobit příznaky, včetně silné bolesti nebo dokonce vážnějších komplikací.

Hippel-Lindauova choroba je u každého pacienta odlišná, dokonce i ve stejné rodině. Protože není možné přesně předvídat, jak a kdy se u každého člověka porucha vyvine, je velmi důležité pravidelně kontrolovat možné projevy poruchy po celý život člověka.

V současné době neexistuje žádná medikamentózní (farmakologická) léčba; chirurgické odstranění je hlavní léčba. Orgán šetřící přístup je nejlepším přístupem ke snížení nenapravitelných škod při minimalizaci odběru orgánů. Pečlivým sledováním, včasnou detekcí a vhodnou léčbou lze nejškodlivější účinky mutace genu VHL výrazně omezit a u některých lidí jim zcela zabránit.

Protože onemocnění může způsobit zhoubné nádory, je považováno za jeden z geneticky přenášených rizikových faktorů pro familiární rakovinu. Cílem je lokalizovat nádor včas, sledovat známky růstu nádoru a odstranit nebo vyléčit nádor dříve, než pronikne do jiných tkání. Benigní nádory mohou také vyžadovat léčbu nebo odstranění, pokud jejich růst způsobuje příznaky.

Příznaky a symptomy

Hippel-Lindauova choroba nemá jediný primární symptom. To je částečně způsobeno skutečností, že se vyskytuje ve více než jednom orgánu těla. Syndrom se také nevyskytuje vždy v konkrétní věkové skupině. Jedná se o dědičnou poruchu, ale její projevy se mohou u různých osob velmi lišit, a to navzdory stejné genetické mutaci. Kromě toho se vzhled a závažnost lézí liší od člověka k člověku natolik, že mnoho členů stejné rodiny mohou mít pouze některé relativně neškodné problémy, zatímco jiné mohou mít závažné komplikace.

Věk nástupu se liší od rodiny k rodině a od člověka k člověku. Feochromocytom (rakovina nadledvin) je v některých rodinách velmi častý, zatímco v jiných rodinách je častější karcinom z renálních buněk z čirých buněk ([tumor ledvin]).

Nejčastějším symptomem syndromu Hippel-Lindau je hemangioblastom. Jedná se o nezhoubné nádory mozku, míchy a sítnice. Hemangioblastomy jsou benigní. V mozku nebo míše může být hemangioblastom někdy nalezen uvnitř cysty nebo vaku naplněného tekutinou. Hemangioblastomy nebo okolní cysty mohou tlačit na nervovou nebo mozkovou tkáň a způsobit příznaky jako:

• bolesti hlavy;
• problémy s rovnováhou při chůzi;
• slabost paží a nohou.

Krvácení do oka nebo únik tekutiny z hemangioblastomů může narušit vidění. Včasná detekce, pozorné sledování očí a včasná léčba jsou nezbytné pro udržení zdravého zraku.

Počáteční příznaky nádorů nadledvinky může mít vysoký krevní tlak, záchvaty paniky, příp silné pocení. Počáteční příznaky cyst a nádorů slinivka břišní mohou zahrnovat zažívací potíže, jako např nadýmání nebo zhoršená funkce střev a močového měchýře. Některé z těchto nádorů jsou benigní, zatímco jiné mohou být rakovinné.

Nádory a cysty ledvin (čistý buněčný renální buněčný karcinom) mohou vést ke snížení funkce ledvin, ale v počátečních stádiích obvykle nejsou žádné příznaky. Pokud není nádor ledvin odstraněn, metastázy se rozšíří, když dosáhnou průměru přibližně 3 cm.

Hippel-Lindauova choroba může také způsobit nezhoubný nádor ve vnitřním uchu nazývaný endolymfatický nádor vaku. Pokud tento nádor není odstraněn, může to vést ke ztrátě sluchu v postiženém uchu, stejně jako k nerovnováze. K méně častým projevům syndromu patří nezhoubné nádory genitálního traktu u mužů i žen. Tyto nádory však mohou vést k problémům s oplodněním nebo těhotenstvím.

Nádory v játrech a plicích jsou považovány za neškodné.

Příčiny

Hippel-Lindauova choroba je autozomálně dominantní porucha způsobená delecí genu nebo mutací VHLumístěný na krátkém rameni chromozomu 3. Každé dítě osoby se syndromem má 50% riziko, že zdědí změněnou kopii genu. VHL.

Normální gen VHL působí jako tumor supresorový gen s funkcí prevence vzniku nádorů. Gen působí jako klíčový regulátor signalizace buněčné hypoxie prostřednictvím svého produktu, proteinu VHL (pVHL). pVHL prostřednictvím komplexu HIF (faktor indukovatelný hypoxií) je nepřímo zodpovědný za zvýšené hladiny růstových faktorů, včetně vaskulárního endoteliálního faktoru, růstového faktoru odvozeného z destiček a transformujícího růstového faktoru alfa.

V případě nefunkčního genu, například u Hippel-Lindauovy choroby, není HIF komplex regulován. V důsledku toho se zvyšuje hladina různých růstových faktorů, což přispívá k růstu cév (angiogeneze) a tvorbě nádorů. Jedná se o stejný proces jako u jiných běžnějších nádorových onemocnění, jako je rakovina ledvin, prsu, slinivky břišní a nadledvin.

Vědci se domnívají, že interference s růstovým faktorem a / nebo aktivitou HIF bude účinnou léčbou syndromu Hippel-Lindau a dalších forem rakoviny.

Postižené populace

Nemoc je dědičná genetická porucha, ale 20% všech pacientů je první v rodině. Incidence je 1 z 36 000 porodů, která postihuje muže i ženy stejně, stejně jako všechny etnické skupiny, a vyskytuje se ve všech částech světa.

Související poruchy

Hippel-Lindauova choroba je komplexní onemocnění, které způsobuje růst nádorů v 10 různých částech těla: ledvinách, nadledvinky, slinivka, mozek, páteř, sítnice, vnitřní ucho, reprodukční trakt, játra a plíce. Kvůli poškození mnoha orgánů se symptomy a projevy syndromu shodují s celou řadou nemocí. Mezi ně patří následující:

• Ledviny: sporadický karcinom ledvin, Burt-Hog-Dubeův syndrom, dědičná leiomyomatóza a karcinom renálních buněk, komplex tuberózní skleróza, přebytek sukcinát dehydrogenázy.
• Nadledvinka nebo feochromocytom: přebytek sukcinát dehydrogenázy, mnohočetná endokrinní neoplázie 2 typy, typy A a B (MEN2A a MEN2B).
• Vnitřní ucho:meniérová nemoc.
• Slinivka břišní: rakovina slinivky břišní.
• Sítnice: retinální hemangioblastomy jsou jedinečné pro Hippel-Lindauovu chorobu. Přítomnost sítnicového hemangioblastomu vede ke klinické diagnostice onemocnění.
• Mozek nebo páteř: hemangioblastomy v mozku nebo míše se liší od jiných forem nádorů mozku nebo míchy, a proto je jejich diagnóza považována za kritérium genetické analýzy VHL. Všimněte si toho, že studie jiných typů nádorů na mozku nejsou relevantní pro hemangioblastomy Hippel-Lindau.

Diagnostika

Každý, kdo má rodiče s Hippel-Lindauovým syndromem a většina lidí, kteří mají sourozence s touto nemocí, má 50% šanci na onemocnění. Ohrožen může být také každý, kdo má tetu, strýce, bratrance nebo dědečka či babičku se zdravotním problémem. Jediný způsob, jak s jistotou vědět, jestli někdo nemá genovou mutaci VHL Je to test DNA. Klinickou diagnózu lze také provést, pokud má člověk nádor specifický pro určitou nemoc.

Po stanovení diagnózy Hippel-Lindauovy choroby je důležité zahájit kontrolní vyšetření co nejdříve, než se objeví jakékoli příznaky. Většinu nádorů / cyst lze mnohem snáze léčit, když jsou malé. Řada možných komplikací Hippel-Lindauovy choroby nevykazuje příznaky, dokud se problém nevyvine na kritickou úroveň. Léčba může zastavit pouze příznaky, které se objeví; není vždy možné vrátit zpět změny a vrátit se do normálu.

Standardní ošetření

Neexistuje žádné univerzální doporučení pro léčbu. Možnosti léčby lze určit pouze pečlivým posouzením celkové situace jednotlivého pacienta - symptomů, výsledků testů, zobrazovacích studií a celkového fyzického stavu. Následující jsou navrhována jako obecná doporučení pro možnou léčbu.

- Hemangioblastom mozku a míchy.

Příznaky spojené s hemangioblastomy mozku a míchy závisí na umístění, velikosti nádoru a přítomnosti souvisejícího otok nebo cysty. Symptomatické léze rostou rychleji než asymptomatické léze. Cysty často způsobují více příznaků než samotný nádor. Jakmile je léze odstraněna, cysta se zhroutí. Pokud jakákoli část nádoru zůstane na svém místě, cysta se znovu zaplní. Malé hemangioblastomy, které jsou asymptomatické a nejsou spojeny s cystou, jsou někdy léčeny stereotaxicky radiochirurgie, ale to je více prevence než léčba a dlouhodobé výsledky se zdají být jen ukázkou malý prospěch. Během období zotavení se navíc příznaky nemusí zlepšit.

- Neuroendokrinní nádory slinivky břišní.

K odlišení serózních cystadenomů od pankreatických neuroendokrinních nádorů (pankreatický NET) je nutná pečlivá analýza. Cysty a cystadenomy obvykle nevyžadují léčbu. U pankreatické NET by měla být posouzena velikost, chování a specifická genetická mutace.

- Karcinom renálních buněk.

Nádory ledvin Hippel-Lindauovy choroby se často vyskytují, když jsou velmi malé a jsou ve velmi raných fázích vývoje. Strategie zajistit, aby měl člověk po celý život dostatečně fungující ledvinu, začíná pečlivým pozorováním a volba chirurgického zákroku pouze tehdy, když velikost nádoru nebo vysoká rychlost růstu naznačují, že nádor může získat metastatický potenciál (přibližně o 3 cm). Současně je široce používána metoda chirurgie zachovávající orgány. Zejména u malých nádorů v raných fázích lze uvažovat o radiofrekvenční ablaci (RFA) nebo kryochirurgii (kryoterapii). Je třeba dávat pozor, aby nedošlo k poškození sousedních struktur a omezit jizvy, které mohou komplikovat následné operace.

- Hemangioblastom sítnice.

Malé periferní léze lze úspěšně léčit laserem s minimální nebo žádnou ztrátou zraku. Velké léze často vyžadují kryoterapii. Pokud se hemangioblastom nachází na hlavě zrakového nervu, existuje několik možností léčby, které mohou pomoci udržet zrak úspěšně.

- Feochromocytomy.

Chirurgické odstranění se provádí po adekvátní blokádě léky, preferována je laparoskopická parciální adrenalektomie. Životní funkce jsou pečlivě sledovány nejméně týden po operaci, zatímco se tělo přizpůsobuje „novému normálu“. Zvláštní péče je nutná při jakémkoli typu chirurgického zákroku, jakož i během těhotenství a porodu. Dokonce i feochromocytomy, které se nezdají být aktivní nebo nevyvolávají příznaky, by měly být zváženy k odstranění, ideálně před těhotenstvím nebo chirurgickým zákrokem.

- Nádory endolymfatického vaku.

Pacienti, kteří mají nádor nebo krvácení viditelné na magnetické rezonanci, ale stále slyší, vyžadují chirurgický zákrok, aby zabránili zhoršení jejich stavu. Neslyšící pacienti s údaji o zobrazování nádorů by měli podstoupit operaci, pokud jsou přítomny další neurologické příznaky, aby se zabránilo poškození rovnováhy. Ne všechny nádory endolymfatických vaků jsou při zobrazování viditelné; některé se nacházejí pouze během operace.

Předpověď

Prognóza Hippel-Lindauovy choroby závisí na výskytu více nádorů. Hlavní příčinou smrti je karcinom renálních buněk, následovaný hemangioblastomy centrálního nervového systému. Průměrná délka života byla dříve odhadována na 50 let; pravidelné sledování, včasná detekce a léčba nádorů však nyní snížila morbiditu a mortalitu.