Mitochondriální choroby: co to je, příklady, symptomy, léčba, prognóza

Co jsou mitochondriální choroby?

Mitochondriální choroby Je to skupina onemocnění způsobených dysfunkčními mitochondriemi, organely, které generují energii pro buňky. Mitochondrie se nacházejí v každé buňce lidského těla kromě červených krvinek (erytrocytů) a přeměnit energii molekul potravin na adenosintrifosfát (ATP), který zajišťuje většinu funkcí buňky.

Mitochondriální choroby nabývají jedinečných vlastností, protože nemoci jsou často dědičné a protože mitochondrie jsou pro funkci buněk tak důležité. Podtřída těchto onemocnění, která mají neuromuskulární příznaky, se někdy označuje jako mitochondriální myopatie.

Příznaky a symptomy

Příznaky mitochondriální choroby zahrnují:

• špatný růst;
• ztráta svalové koordinace;
• svalová slabost;
• problémy se zrakem
• problémy se sluchem;
• neschopnost učit se;
• srdeční choroba;
• nemoc jater;
• nemoc ledvin;
• gastrointestinální choroby;
• respirační poruchy;
• neurologické problémy;
• autonomní dysfunkce;
• demence.

Získané podmínky, ve kterých se mitochondriální dysfunkce podílí, zahrnují:

• cukrovka;
• Huntingtonova nemoc;
• rak;
• Alzheimerova choroba;
• Parkinsonova choroba;
• bipolární porucha, schizofrenie, úzkostné poruchy;
• kardiovaskulární choroby;
• sarkopenie;
• syndrom chronické únavy.

Tělo a každá mutace jsou modulovány jinými variantami genomu; mutace, která může u jedné osoby způsobit onemocnění jater, může u jiné způsobit poruchu mozku. Závažnost konkrétní vady může být také vysoká nebo nízká. Některé poruchy zahrnují nesnášenlivost cvičení. Defekty často postihují mitochondrie a více tkání silněji, což vede k multisystémovým onemocněním.

Mitochondriální onemocnění jsou obvykle horší, když jsou ve svalech přítomny defektní mitochondrie, mozek nebo nervy, protože tyto buňky používají více energie než většina ostatních buněk tělo.

Ačkoli se mitochondriální onemocnění projevy od člověka k člověku velmi liší, bylo identifikováno několik hlavních klinických kategorií. podmínky založené na nejběžnějších fenotypových vlastnostech, symptomech a známkách spojených se specifickými mutacemi, které obvykle jsou zavolej jim.

Příčiny

Mitochondriální poruchy mohou být způsobeny mutacemi (získanými nebo zděděnými) v mitochondriální DNA (mtDNA) nebo jaderných genech, které kódují mitochondriální složky. Mohou být také důsledkem získané mitochondriální dysfunkce v důsledku vedlejších účinků léků, infekcí nebo jiných environmentálních faktorů.

Jaderná DNA má dvě kopie na buňku (kromě spermatu a vajíček), jedna kopie se dědí po otci a druhá po matce. Mitochondriální DNA je však zděděna pouze po matce (až na výjimky) a každá mitochondriální organela obvykle obsahuje 2 až 10 kopií mtDNA. Během buněčného dělení jsou mitochondrie náhodně rozděleny mezi dvě nové buňky. Tyto mitochondrie vytvářejí více kopií, obvykle dosahují 500 mitochondrií na buňku. Protože mtDNA je kopírována při proliferaci mitochondrií, mohou akumulovat náhodné mutace - jev nazývaný heteroplasmy. Pokud je vadných jen několik kopií mtDNA zděděných od matky, mitochondriální dělení může vést k tomu, že většina vadných kopií bude pouze v jedné z nových mitochondrií. Mitochondriální onemocnění se může klinicky projevit, když počet postižených mitochondrií dosáhne určité úrovně; tomuto jevu se říká „práh výrazu“.

Mitochondrie mají mnoho stejných cest opravy DNA jako jádra, ale ne všechny; mutace se proto vyskytují častěji v mitochondriální DNA než v jaderné DNA. To znamená, že mitochondriální abnormality DNA mohou nastat spontánně a relativně často. Defekty v enzymech, které řídí replikaci mitochondriální DNA (všechny jsou kódovány nukleárními DNA geny), mohou také způsobit mutace v mitochondriální DNA.

Většina mitochondriálních funkcí a biogeneze je řízena jadernou DNA. Lidská mitochondriální DNA kóduje 13 proteinů v dýchacím řetězci, zatímco většina z přibližně 1 500 proteinů a složek cílících na mitochondrie je kódována jádrem. Defekty v jaderně kódovaných mitochondriálních genech jsou spojeny se stovkami fenotypů klinického onemocnění, včetně anémie, demence, arteriální hypertenze, lymfom, retinopatie, epilepsie a vývojové poruchy nervového systému.

Ve studii vědců z Yale University (publikováno 12. února 2004. v otázce New England Journal of Medicine) studoval roli mitochondrií v odolnosti vůči inzulín u potomků pacientů s Diabetes typu 2. Další studie ukázaly, že tento mechanismus může zahrnovat přerušení mitochondriální signalizace v tělních buňkách (intramyocelulární lipidy). Studie v Penningtonově centru pro biomedicínský výzkum v Baton Rouge v Louisianě zjistila, že to zase částečně deaktivuje geny, které vytvářejí mitochondrie.

Příklady mitochondriálních onemocnění

Příklady mitochondriálních onemocnění zahrnují:

• Mitochondriální myopatie.
• Syndrom diabetes mellitus a hluchota:
  • tato kombinace v raném věku může být spojena s mitochondriálním onemocněním;
  • diabetes mellitus a hluchota se mohou vyskytovat současně z jiných důvodů.
• Leberova dědičná optická neuropatie:
  • ztráta zraku začínající v mladém věku;
  • oční onemocnění charakterizované postupnou ztrátou centrálního vidění v důsledku degenerace zrakových nervů a sítnice;
  • postihuje 1 z 50 000 lidí ve Finsku.
• Leighův syndromsubakutní sklerotizující encefalopatie:
  • po normálním vývoji dítěte onemocnění obvykle začíná na konci prvního roku života, ačkoli k nástupu může dojít v dospělosti;
  • dochází k rychlému poklesu funkce, který je doprovázen křečovými záchvaty, změněným stavem vědomí, demencí a selháním dýchání.
• Neuropatie, ataxie, retinitis pigmentosa a ptóza (z angl. Neuropatie, ataxie a retinitis pigmentosa [syndrom NARP]):
  • progresivní příznaky, jak jsou popsány ve zkratce
  • demence.
• Syndrom mitochondriální neurogastrointestinální encefalopatie (MNGIE):
  • pseudoobstrukce střeva;
  • neuropatie.
• Myoklonická epilepsie s natrženými červenými svalovými vlákny (syndrom MERRF) Myoklonická epilepsie s otrhanými červenými vlákny):
  • progresivní myoklonická epilepsie;
  • „Roztrhaná červená vlákna“ jsou akumulace poškozených mitochondrií, které se hromadí v subsarkolemmální oblast svalového vlákna a objeví se, když je sval obarven modifikovanou trichromií Gomori barvení;
  • malý vzrůst;
  • ztráta sluchu;
  • laktátová acidóza;
  • nesnášenlivost k fyzické aktivitě.
• MELAS syndrom (z angl. Mitochondriální encefalomyopatie, laktátová acidóza a epizody podobné mrtvici);
• Mitochondriální syndrom vyčerpání DNA.

Podmínky jako např Friedreichova ataxie, mohou ovlivnit mitochondrie, ale nejsou spojeny s mitochondriálními proteiny.

Epidemiologie

Asi u 1 ze 4 000 dětí se do 10 let projeví mitochondriální onemocnění. Až 4000 dětí ročně se narodí s určitým typem mitochondriální choroby. Protože mitochondriální poruchy obsahují mnoho variací a podskupin, jsou některá specifická mitochondriální onemocnění velmi vzácná.

Diagnostika

Mitochondriální onemocnění jsou obvykle detekována analýzou svalových vzorků, ve kterých je přítomnost těchto organel vyšší. Nejběžnější testy na tato onemocnění jsou:

1. Southern blot pro specifickou sekvenci DNA ve vzorku.
2. Polymerázová řetězová reakce a testování na specifické mutace.
3. Sekvenování.

Léčba

Přestože výzkum pokračuje, možnosti léčby jsou v současné době omezené; vitamíny jsou často předepisovány, i když důkazy o jejich účinnosti jsou omezené. Pyruvát byl navržen v roce 2007 jako možnost léčby. N-acetylcystein zvrací mnoho vzorců mitochondriální dysfunkce. V případě poruch nálady, zejména bipolární poruchy, se předpokládá, že N-acetylcystein, acetyl-L-karnitin, Možnými alternativami mohou být S-adenosylmethionin, koenzym Q10, kyselina alfa lipoová, kreatin monohydrát a melatonin léčba.

- Genová terapie před početím.

Přenos vřetena, při kterém je jaderná DNA přenesena do jiného zdravého vajíčka a zanechává vadné mitochondriální DNA je potenciální léčba, na které byla úspěšně provedena opice. Vědci z University of Newcastle pod vedením Douglase Turnbulla úspěšně použili podobnou techniku ​​přenosu pronukleu. transplantovala zdravou DNA z lidských vajec od žen s mitochondriálními chorobami do neovlivněných vajíček dárcovské ženy. V takových případech vyvstávají etické otázky týkající se biologického mateřství, protože dítě dostává geny a molekuly regulující gen od dvou různých žen. Využití genetického inženýrství k pokusu o produkci dětí bez mitochondriálních chorob je v některých oblastech kontroverzní a vyvolává důležité etické otázky. V roce 2016 se v Mexiku narodilo dítě mužského pohlaví matce s Leighovým syndromem pomocí vřetenového přenosu.

V září 2012 Ve Velké Británii byla zahájena veřejná konzultace s cílem prozkoumat související etické otázky. Lidské genetické inženýrství bylo použito v malém měřítku, aby umožnilo neplodným ženám s genetickými mitochondriálními vadami mít děti. V červnu 2013 vláda Spojeného království souhlasila s návrhem legislativy na legalizaci IVF pomocí DNA tří lidí “jako léčby k nápravě nebo odstranění mitochondriálních chorob, ze kterých se přenáší matka k dítěti.

Předpověď

Obecně jsou mitochondriální choroby progresivní onemocnění a značný počet dětí s mitochondriálními poruchami nedosahuje dospělosti. Rychlost progrese může být proměnlivá a nepředvídatelná, ale u většiny pacientů se nakonec rozvine poškození více orgánů.