Hemofagocytární lymfohistiocytóza: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je hemofagocytární lymfohistiocytóza?

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) je vzácný, život ohrožující stav způsobený hyperaktivní, abnormální imunitní odpovědí. Imunitní systém je přirozený obranný systém těla před cizími nebo napadajícími organismy nebo látkami. Imunitní systém je komplexní síť buněk, tkání, orgánů a bílkovin, které spolupracují a udržují tělo zdravé. U HLH imunitní systém reaguje na podnět nebo spoušť, často na infekci, ale reakce je neúčinná a abnormální. Tato neúčinná, abnormální reakce způsobuje mnoho příznaků a symptomů, které, pokud se neléčí, mohou potenciálně ohrozit život. Někteří pacienti mohou mít genetickou predispozici k rozvoji hemofagocytární lymfohistiocytózy. Říká se mu primární nebo familiární forma. U jiných se onemocnění vyskytuje sporadicky, obvykle s predisponujícím stavem nebo poruchou. Říká se tomu sekundární forma. Sekundární formy jsou běžnější než rodinné. Hemofagocytární lymfohistiocytóza nejčastěji postihuje kojence od narození do 18 měsíců věku, ale může postihnout lidi jakéhokoli věku. Včasná diagnostika a rychlá léčba jsou zásadní.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) je stav, který má různé příčiny. K popisu tohoto stavu se používá několik názvů. Familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (familiární HLH) se týká genetických forem, které jsou způsobeny abnormální genovou variantou. V dubnu 2018 byly jako příčiny identifikovány více genových abnormalit. Macrophage Activation Syndrome (CAM) je termín používaný k popisu hemofagocytární lymfohistiocytózy, která se vyskytuje u lidí s autoimunitním nebo autoinflamačním onemocněním. Jedná se o typ sekundárního HLH. Onemocnění nejčastěji spojená s CAM jsou juvenilní systémová artritida, dospělá Stillova nemoc a systémový lupus erythematodes.

Příznaky a symptomy

Nástup a závažnost hemofagocytární lymfohistiocytózy se může u jedné osoby velmi lišit. Specifické příznaky, které se vyvinou, se mohou také velmi lišit, i když onemocnění často způsobuje poškození několika orgánů. U pacientů se obvykle objeví horečka, vyrážka, zvětšení jater (hepatomegalie) a zvyšuje se slezina (splenomegalie). Horečka může být prodloužená a trvalá, často bez reakce na antibiotika. Někdy se zvětšují i ​​lymfatické uzliny (lymfadenopatie). Lymfatické uzliny jsou součástí lymfatického systému, cév, kanálků a uzlin, které filtrují a distribuují určité na bílkoviny bohaté (lymfatické) a krevní buňky tělo. Lymfatické uzliny jsou malé struktury umístěné ve shlucích po celém těle, které pomáhají filtrovat nebo odstraňovat škodlivé látky z těla.

Tyto počáteční příznaky a symptomy jsou popsány jako nespecifické. To znamená, že tyto příznaky jsou společné pro mnoho dalších nemocí nebo stavů, což může ztěžovat stanovení správné diagnózy.

Pacienti mohou mít také nízké hladiny cirkulujících červených krvinek (anémie) a nízká hladina krevních destiček v oběhu (trombocytopenie). Červené krvinky přenášejí do těla kyslík a krevní destičky umožňují tělu vytvářet sraženiny (krevní sraženiny), které zastavují krvácení. Pacienti s anémií mohou pociťovat únavu, zvýšenou potřebu spánku, slabost, závratě, podrážděnost, bolesti hlavy, bledou kůži, dušnost (dušnost) a srdeční problémy. Pacienti s trombocytopenií jsou náchylnější k tvorbě modřin po minimálním traumatu a ke spontánnímu krvácení ze sliznic, zejména z dásní a nosu.

U některých lidí se mohou vyvinout neurologické příznaky, včetně epilepsie, změny duševního stavu a podrážděnosti, paralýza určitých hlavových nervů a problémy s koordinací dobrovolných pohybů (ataxie). U pacientů hrozí riziko vzniku syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, který způsobuje rychlé bolesti hlavy, změnu vědomí, záchvaty a zhoršení zraku. Neurologické problémy se nejčastěji vyskytují s familiární hemofagocytární lymfohistiocytózou.

V závislosti na konkrétním orgánovém systému osoby se mohou objevit další příznaky. Tyto příznaky mohou zahrnovat závažné problémy s dýcháním (plicní dysfunkce), závažné nízké krevní tlak (hypotenze), zánět jater (hepatitida), dysfunkce ledvin, zežloutnutí kůže a bílkoviny oko (žloutenka), otok kvůli hromadění tekutiny, nadýmání kvůli hromadění tekutin (břišní ascites) a různé kožní problémy, včetně rozšířeného zarudnutí kůže v důsledku zánětu (erytrodermie), vyrážky, krevních skvrn (purpura) a drobných skvrn na kůži (petechie).

Příčiny a rizikové faktory

Hemofagocytární lymfohistiocytóza je rozdělena na primární a sekundární (získanou) formu. Tento stav je důsledkem neúčinné, abnormální reakce imunitního systému na podnět nebo spoušť. Základní mechanismy vývoje příznaků a symptomů jsou složité. Existuje nadprodukce a hyperaktivní buňky imunitního systému nazývané histiocyty a T buňky. Jedná se o typy bílých krvinek, které jsou primární buňkou imunitního systému a pomáhají tělu bojovat s infekcí.

Histiocyty (také nazývané makrofágy) jsou velké fagocytární buňky, které obvykle hrají roli v reakci na infekci a poranění. Fagocytární buňka je jakákoli pohlcovací buňka, která pohlcuje a ničí invazní mikroorganismy nebo buněčné zbytky. Makrofágy také vylučují cytokiny, proteiny, které stimulují nebo potlačují jiné buňky imunitního systému a podporují zánět v reakci na onemocnění. Nadprodukce cytokinů nakonec povede k vážnému poškození tkáně. Makrofágy mohou také omylem pohltit a zničit zdravou tkáň, včetně zdravých krvinek, nazývanou hemofagocytóza. Cytotoxické lymfocyty, které zahrnují T buňky a přirozené zabíječské buňky, nefungují správně. Tyto buňky eliminují jiné buňky, které jsou poškozené, stresované nebo infikované. V HLH nemohou cytotoxické lymfocyty zabíjet aktivované makrofágy, což jim umožňuje se abnormálně hromadí v orgánech a tkáních těla, což dále aktivuje tuto neúčinnost imunitní odpověď. Tyto abnormality imunitního systému způsobují nadměrný zánět a destrukci tkáně, které tento stav charakterizují.

- Primární hemofagocytární lymfohistiocytóza.

Primární forma HLH je spojena s abnormálními variantami v určitých genech. Geny poskytují pokyny pro výrobu proteinů, které hrají zásadní roli v mnoha tělesných funkcích. Když dojde ke genové mutaci, proteinový produkt může být nefunkční, neúčinný, chybí nebo je nadprodukovaný. V závislosti na funkcích konkrétního proteinu může ovlivnit mnoho orgánových systémů v těle.

Byly identifikovány nejméně čtyři různé geny, které vedou ke genetické predispozici k rozvoji HLH. Genetická predispozice znamená, že osoba má gen nebo geny pro konkrétní poruchu, ale porucha se nevyvíjí, pokud jiné faktory nepomohou spustit poruchu. Byly identifikovány čtyři geny - to jsou PRF1 (familiární hemofagocytární lymfocytóza typu 2), UNC13D (familiární hemofagocytární lymfocytóza typu 3), STX11 (familiární hemofagocytární lymfocytóza typu 4 a STXBP2 (familiární hemofagocytární lymfocytóza typu 1).

Tyto geny produkují proteiny, které hrají důležitou roli v imunitním systému. Hrají roli při zavírání nebo zabíjení aktivovaných imunitních buněk, když již nejsou potřeba. V důsledku variací (mutací) v těchto genech geny neprodukují dostatečně nebo produkují neúčinné verze těchto proteinů. Výsledkem je, že aktivované imunitní buňky, které normálně musí být deaktivovány nebo zničeny, přetrvávají a nadále fungují a nakonec poškozují zdravé buňky a tkáně.

Genetická onemocnění jsou definována kombinací genů pro konkrétní znak, které se nacházejí na chromozomech přijatých od otce a matky. Dědičné poruchy v recesivním vzoru se vyskytují, když osoba zdědí stejný variantní gen pro stejný znak od každého rodiče. Pokud člověk obdrží pro nemoc jeden normální gen a jeden gen, bude nositelem onemocnění, ale obvykle asymptomatickým. Riziko přenesení defektního genu pro dva nosné rodiče, a proto mít nemocné dítě, je 25% s každým těhotenstvím. Riziko porodu dítěte, stejně jako rodičů, je u každého těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane normální geny od obou rodičů a bude pro tento znak geneticky normální, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Někteří lidé mohou mít různé varianty ovlivňující každou kopii jednoho z chorobných genů (komplexní heterozygoti), zatímco jiní lidé mohou mít digenickou dědičnost. Digenická dědičnost znamená, že mají abnormální variantu ve dvou různých genech, o nichž je známo, že jsou spojeny s hemofagocytární lymfohistiocytózou.

U některých pacientů je hemofagocytární lymfohistiocytóza součástí širší genetické poruchy. Mezi tyto poruchy patří Griszelliho syndrom typu 2, Chédiak-Higashiho syndrom, X-spojený lymfoproliferativní syndrom, nedostatek interleukin-2-indukované T-buněčné kinázy, nedostatek CD27, Germánsko-Pudlakův syndrom, nesnášenlivost lysinurických proteinů a chronická granulomatóza choroba. U některých pacientů může být jediným klinickým problémem hemofagocytární lymfohistiocytóza.

- Sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza.

U osob se sekundární (nebo získanou) HLH se onemocnění vyvíjí v důsledku zvýšené patologické reakce imunitního systému, ke které dochází z neznámých důvodů. Neexistuje žádná rodinná anamnéza této poruchy a nelze určit žádné známé genetické faktory. Stavy, které mohou vést k sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóze, zahrnují zejména virové infekce Virus Epstein-Barrjiné infekce, včetně bakteriálních, virových a houbových infekcí, oslabeného nebo potlačeného imunitního systému, autoimunitní onemocnění, autoinflamatorní onemocnění, revmatologická onemocnění, jako je juvenilní idiopatická artritida, metabolické poruchy. a podobné rakovině nehodgkinský lymfom.

Přesný způsob, jakým tyto predisponující podmínky způsobují příznaky a symptomy, a zejména jak způsobit neúčinnou, abnormální imunitní odpověď u hemofagocytární lymfohistiocytózy, ne zcela studoval.

Postižené populace

Hemofagocytární lymfohistiocytóza nejčastěji postihuje kojence nebo malé děti, ale může postihnout lidi jakéhokoli věku. Nemoc postihuje chlapce i dívky stejně. Dospělí muži jsou o něco pravděpodobnější než ženy. Přesná frekvence a prevalence nejsou známy. Vzácné poruchy jsou často špatně diagnostikovány nebo špatně diagnostikovány, takže je obtížné určit skutečnou frekvenci v obecné populaci. Asi 25% lidí s tímto onemocněním je familiárních.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících onemocnění mohou být podobné jako u hemofagocytární lymfohistiocytózy a je velmi důležité od nich tyto poruchy odlišit.

Existuje mnoho různých stavů, které mohou mít příznaky a příznaky podobné těm, které jsou pozorovány u hemofagocytární lymfohistiocytózy. Tyto zahrnují

• Di Georgiho syndrom (Di Georgie);
• Kawasakiho nemoc;
• tuberkulóza;
• leishmanióza;
• syndrom dysfunkce více orgánů;
• encefalitida;
• léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom DRESS);
• autoimunitní lymfoproliferativní syndrom;
• trombotická trombocytopenie purpura;
• hemolyticko -uremický syndrom.

Nemoc jater a některé infekce mohou také připomínat hemofagocytární lymfohistiocytózu.

Diagnostika

Diagnóza je založena na identifikaci charakteristických symptomů, podrobné anamnéze pacienta, důkladném klinickém posouzení a různých specializovaných testech. Byly publikovány pokyny podrobně popisující kritéria nutná k diagnostice HLH. Pokud je přítomno pět z následujících osmi symptomů, lze stanovit klinickou diagnózu.

Těchto osm příznaků zahrnuje:

• horečka;
• zvětšení sleziny (splenomegalie);
• nízké hladiny červených krvinek, bílých krvinek nebo krevních destiček (cytopenie);
• abnormálně vysoké hladiny tuku zvaného triglyceridy ve vaší krvi (hypertriglyceridémie) nebo nízké hladiny určitého proteinu srážejícího krev (hypofibrinogenemie);
• destrukce krevních buněk makrofágy (hemofagocytóza) v kostní dřeni;
• nízká nebo žádná aktivita přirozených zabíječských buněk;
• Abnormálně vysoké hladiny bílkoviny v krvi, která se váže na železo (feritinémie)
• zvýšené hladiny rozpustného receptoru interleukinu-2 (sCD25), specializovaného proteinu, který se hromadí v krvi při stimulaci imunitního systému.

Protože symptomy hemofagocytární lymfohistiocytózy jsou nespecifické, mohou pacienti často přežít dlouhodobé onemocnění a být před diagnózou hospitalizováni.

- Analýzy.

Lékaři mohou objednat krevní testy ke stanovení celkového počtu krvinek, které měří hladiny červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček. Krevní testy mohou také odhalit abnormálně vysoké hladiny feritinu nebo vysoké hladiny triglyceridů. Lékaři mohou také použít krevní testy k vyhledání příznaků infekce v krvi a provést testy k určení, jak dobře se krevní sraženiny (koagulační studie). Lékaři mohou také objednat testy, které mohou posoudit zdraví a funkci jater.

Někdy biopsie kostní dřeně (chirurgické odstranění a mikroskopické vyšetření vzorku tkáně) a prozkoumejte jej na příznaky hemofagocytózy, známky infekce nebo infekčních organismů nebo přetížení makrofágy.

Molekulárně genetické testování může u některých pacientů potvrdit diagnózu hemofagocytární lymfohistiocytózy. Molekulárně genetické testování může detekovat mutace v jednom ze čtyř specifických genů, o kterých je známo způsobit rodinné formy této poruchy, ale je k dispozici pouze jako specializovaná diagnostická služba laboratoře.

Standardní ošetření

Léčba hemofagocytární lymfohistiocytózy je zaměřena na odstranění specifických symptomů, které se objevují u každé osoby. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, specialisté na diagnostiku a léčbu krevních chorob (hematologové), specialisté na diagnostiku a léčbu rakoviny (onkologové), specialisté na diagnostiku a léčbu nemocí imunitní systém (imunologové), genetici (pro familiární formy), sociální pracovníci a další zdravotničtí pracovníci mohou potřebovat systematické a integrované plánování léčba. Psychosociální podpora je také důležitá pro celou rodinu. Genetické poradenství může být prospěšné pro postižené a jejich rodiny.

Specifické terapeutické postupy a intervence se mohou lišit v závislosti na mnoha faktorech, jako je základní příčina; přítomnost nebo nepřítomnost určitých příznaků; celková závažnost symptomů a poruchy; věk a celkový zdravotní stav osoby; a / nebo jiné prvky. Musí být přijata rozhodnutí týkající se použití specifických režimů užívání léků a / nebo jiných léčebných postupů lékaři a další členové lékařského týmu po pečlivé konzultaci s pacientem, na základě jeho specifik případ; důkladná diskuse o potenciálních přínosech a rizicích, včetně možných vedlejších a dlouhodobých účinků; preference pacienta; a další relevantní faktory.

Oběti, jejichž celkový zdravotní stav je dostatečně silný, mohou podstoupit léčbu základního onemocnění, například léky k léčbě základní infekce nebo vhodná léčba autoimunitních onemocnění, nebo rakovina. Léčba základního stavu může odstranit spoušť, která vedla k abnormální reakci imunitního systému.

Oběti, jejichž zdravotní stav se zhoršuje, potřebují okamžitou léčbu specifickou pro HLH. V roce 1994 vydala společnost Histiocyte pokyny pro léčbu tohoto stavu (HLA-94). Byly také publikovány studie z roku 2004 (HLA-2004), které se mírně lišily.

Tyto léčebné režimy zahrnují chemoterapii a léky potlačující imunitní systém (imunosupresiva). Zaměřují a ničí nadměrně aktivní buňky imunitního systému, čímž snižují život ohrožující zánět, který je charakteristický pro hemofagocytární lymfohistiocytózu.

Po úvodní léčbě, která trvá zhruba 8 týdnů, jsou pacienti postupně vyřazováni z užívání jiných léků. Pokud oběti na tuto léčbu nereagovaly dobře, může být doporučena alogenní transplantace kmenových buněk. Tato léčba je také doporučována lidem s mutacemi ve známých genech HLH, centrálním nervovým systém a rakovina krve (hematologický maligní novotvar), který nereaguje léčba.

Alogenní transplantace kmenových buněk je postup, při kterém jsou kmenové buňky od postižené osoby nahrazeny kmenovými buňkami od vhodného zdravého dárce. Kmenové buňky jsou speciální buňky v kostní dřeni, které produkují různé typy krvinek (například červené krvinky, bílé krvinky, krevní destičky).

Pacienti dostávají vysoké dávky chemoterapie nebo záření, aby zničili kmenové buňky. Kmenové buňky jsou poté nahrazeny dárcovskými buňkami. Alogenní transplantace kmenových buněk je vysoce rizikový postup s potenciálními vedlejšími účinky.

Někteří lidé mohou potřebovat transfuzi krve, protože mají nízkou hladinu cirkulujících červených krvinek nebo krevních destiček. Někteří lékaři mohou doporučit antibiotika k prevenci infekce (profylaktická terapie).

V roce 2018 byl přípravek Hamifant (emapalumab) schválen k léčbě dětských a dospělých pacientů s primární HLH v kteří mají refrakterní, rekurentní nebo progresivní nemoc nebo kteří nemohou tolerovat tradiční Terapie HLH.

Předpověď

Celková úmrtnost je 50%. Mezi nepříznivé prognostické faktory patřil HLH spojený s maligními novotvary, s polovina pacientů zemřela po 1,4 měsíci, ve srovnání s 22,8 měsíce u pacientů s HLH, které nejsou spojeny s nádor.

V některých případech může být sekundární HLH sama omezena, protože pacienti mohou zcela zotavit se po obdržení pouze podpůrné péče (např. pouze intravenózní imunoglobulin). Dlouhodobá remise bez použití cytotoxické a imunosupresivní terapie je však u nich nepravděpodobná u většiny dospělých s HLH a u pacientů s centrálním nervovým systémem (hlava a / nebo páteř) mozek).