Hypogamaglobulinémie: co to je, příčiny, příznaky, léčba, prognóza

Co je hypogamaglobulinemie?

Hypogamaglobulinémie Je onemocnění způsobené nízkými hladinami sérového imunoglobulinu nebo protilátek. Imunoglobuliny jsou hlavními složkami humorálního imunitního systému a jsou schopné rozpoznávat antigeny, vyvolat biologickou odpověď a eliminovat zdroj infekce. Hypogamaglobulinemie je nejčastější primární poruchou imunodeficience, která postihuje většinu imunokompromitovaných pacientů. Porucha může být diagnostikována v dětství nebo dospělosti. Nástup obvykle nastává ve druhé nebo třetí dekádě života; klinické příznaky primární hypogamaglobulinemie se však mohou objevit v jakémkoli věku. Klinické projevy jsou vzácné, ale byly hlášeny u pacientů starších 50 let.

Tento stav predisponuje děti a dospělé k opakujícím se infekcím, alergiím, novotvarům a autoimunitní onemocnění. Předchozí klinické důkazy naznačovaly, že se tyto poruchy vyvíjejí v dětství, ale nyní jsou stále častěji pozorovány u dospělých. Společná variabilní imunodeficience (CVID) je často příčinou hypogamaglobulinémie u dospělých a je spojena s X

agamaglobulinémie (CSA) je nejčastější v pediatrické populaci.

Příznaky a příznaky

Hypogamaglobulinemie je obvykle charakterizována anamnézou rekurentních, chronických nebo atypických infekcí. Tyto infekce zahrnují, ale nejsou omezeny na: bronchitida, ušní infekce (otitis), meningitida, zápal plic, infekce dutin (zánět dutin) a kožní infekce. Takové infekce mohou potenciálně poškodit orgány, což vede k vážným komplikacím. Mezi další příznaky hypogamaglobulinemie patří chronický průjem a komplikace po podání živých vakcín. Některé příznaky chronického poškození mohou být spojeny s opakující se infekcí. Například, dušnost, chronický kašel a tvorba sputa mohou naznačovat přítomnost bronchiektázie. Bolest dutin, výtok z nosu a výtok z nosu mohou naznačovat přítomnost chronické zánětu vedlejších nosních dutin. Průjem a steatorea může indikovat malabsorpci.

U kojenců s přechodnou hypogamaglobulinemií novorozence (THN) se symptomy obvykle projevují skrz 6–12 měsíců po narození, přičemž příznaky obvykle zahrnují časté ušní infekce, infekce dutin a plíce. Mezi další příznaky patří infekce dýchacích cest, alergie na jídlo, dermatitida, infekce močového ústrojí a infekce gastrointestinálního traktu.

Příčiny a rizikové faktory

Hypogamaglobulinemie může být primární nebo sekundární. Primární imunodeficience jsou důsledkem genetických poruch a / nebo chromozomálních abnormalit během vývoje imunitního systému. Sekundární příčiny jsou obvykle způsobeny vnějším nebo získaným faktorem, jako je užívání kortikosteroidy nebo imunosupresiva, poruchy výživy, infekce, chemoterapie, maligní novotvary, nefrotický syndrom, jiná metabolická onemocnění a nebezpečné podmínky prostředí. Aby byla zajištěna odpovídající léčba, je důležité rozlišovat primární a sekundární příčiny hypogamaglobulinemie.

Kategorie primárních humorálních imunodeficitů zahrnují agamaglobulinemii spojenou s X, OVID, syndrom hyper-IgM, selektivní / izolovaný nedostatek imunoglobulinu (Ig) a časná přechodná hypogamaglobulinémie stáří.

- X-vázaná agamaglobulinemie (CSA) nebo Brutonova agamaglobulinemie.

Jedná se o první primární imunodeficientní onemocnění s identifikovanou genetickou příčinou. Mutace zaznamenaná v genu Bruton tyrosin kinázy (TKB) je důležitou složkou zrání pre-B buněk. To vede k nedostatku plazmatických buněk s nízkou hladinou Ig a následně k nedostatku humorální odpovědi. Primární dědičnost agamaglobulinémie je vázán na X, přičemž většina mutací je familiární s několika autozomálně recesivními formami.

- Obecná variabilní imunodeficience (OVIDvariabilní pan-hypogamaglobulinemie).

OVID je definován imunitní dysfunkcí B buněk, T buněk a dendritických buněk v důsledku zhoršené schopnosti B buněk diferencovat se na plazmatické buňky, což snižuje sekreci imunoglobulinů. Přibližně 25 až 50% pacientů s AVID má jeden genový defekt, který může vést k molekulární nedostatky, epigenetické změny ovlivňující genovou expresi, abnormality imunitních buněk jako např získat apoptóza B buňky a narušení produkce protilátek. Genetické defekty zahrnují mutace v jádru, cytoplazmě nebo na buněčném povrchu a mohou být autozomálně dominantní nebo recesivní. Vnitřní defekt B lymfocytů může hrát roli tím, že zahrnuje mutace v CD19 na 16p11.2, což vede k nedostatku CD19. Dalším identifikovaným genem je transmembránový aktivátor, modulátor vápníku a interaktor cyklofilinového ligandu, který ovlivňuje zrání B buněk. OVID deficitní v ligandu cyklofilinového interagátoru včetně genu TACI na 17p11.2, je další dobře známá mutace. Byly studovány defekty v receptorovém genu pro nádorový nekrotický faktor (TNF / TNF), které jsou také implikovány. Jiné defekty T buněk s mutacemi v ICOS, 2q33 (OVID s nedostatkem ICOS), SH2DIA (zodpovědný za X-vázané lymfoproliferativní syndromy), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-buněčný aktivační faktor receptorové rodiny faktoru nekrotizujícího nádor) a 2 geny kódující DNA methyltransferázu (DNMT3B a ZBTB24). Pacienti s nedostatkem OVID a IgA mají společný genetický základ. OVID je běžný u pacientů s relativním deficitem IgA 1. stupně a u některých pacientů s deficitem IgA se může později vyvinout panhypogammaglobulinémie.

- Přechodná hypogamaglobulinémie novorozenců (TGN).

Porucha je charakterizována hypogamaglobulinemií s adekvátní protilátkovou odpovědí. Pozoruje se během prvních tří až šesti měsíců života v důsledku prodloužení fyziologické nižší hladiny imunoglobulinů. Hladiny Ig se u většiny dětí (věkové rozmezí 2-6 let) vrátí do normálu do 3 let věku. Příčina není známa, ale bylo navrženo několik teorií, včetně neschopnosti T buněk stimulovat syntézu B buněk a protilátky, potlačení mateřské IgG IgG produkce, nízké hladiny kritických cytokinů a dědičná genetika mutace.

- Selektivní nedostatek imunoglobulinu A (IgA).

Snížené hladiny nebo úplná absence IgA v séru i sekreční formě (IgA <10 mg / dl). B buňky jsou fenotypicky normální. Selektivní deficit IgA má autozomálně dominantní dědičnost s variabilní expresí. Bylo oznámeno, že chromozomální abnormality a mutace v JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 jsou potenciální příčinou selektivního nedostatku IgA. Sekundární nedostatek IgA byl zjištěn u pacientů léčených léky jako je fenytoin, D-penicilamin, u kterých se vyvinul OVID. Je také vidět v podmínkách, jako je ataxie-telangiektázie. Infekce jako např cytomegalovirová infekce, Virus Epstein-Barr, zarděnky a toxoplazmózamůže také způsobit přechodný nedostatek IgA.

- Syndrom hyper-IgM.

Jedná se o vzácnou primární poruchu imunodeficience charakterizovanou normálními nebo zvýšenými hladinami IgM se sníženými hladinami IgG, IgA a IgE, způsobené mutacemi v genech na chromozomu X a autozomálních chromozomech, které jsou zodpovědné za přepnutí třídy B buněk z IgM do jiných tříd protilátky. Na chromozomu X hrají aktivní roli geny ligandu CD40 (syndrom hyper-IgM typu 1) a NEMO (hlavní modulátor NF-κB, X-spojená hyper-IgM imunodeficience s ektodermální dysplazií). Autozomální chromozomální poškození je pozorováno u 3 genů, včetně aktivací indukovaného genu cytidin deaminázy (AID, hyper-IgM 2 typ) na chromozomu 12, gen uracil-DNA glykosylázy (UNG, hyper-IgM typu 5) na chromozomu 12 a gen CD40 (hyper-IgM typu 3) na chromozomu 20.

Epidemiologie

Prevalence X-spojené agammaglobulinémie je přibližně 1 z 379 000 živě narozených dětí (1 z 190 000 novorozenců) registrovaných v registru USA. Neexistují žádné údaje o Rusku.

Z primárních imunodeficitů je nejčastější po selektivním deficitu IgA společná proměnná imunodeficience, která je známá vysokou prevalencí 1 z každých 10 000–50 000 živě narozených dětí. OVID postihuje 1 z 25 000 lidí, s určitými důkazy o vyšší prevalenci v severoevropanech. OVID v dětských věkových skupinách se projevuje hlavně po pubertě, ale u všech pacientů s OVID má asi 25% onemocnění v dětství nebo dospívání s maximálním věkem diagnózy 8 let. Poměr mužů a žen je přibližně 5: 3.

Přechodná novorozenecká hypogamaglobulinemie je obvykle diagnostikována retrospektivně a převládá u mužů s poměrem mužů a žen 2: 1. Důvod není znám.

Patofyziologie

Imunitní systém má potenciál produkovat několik typů protilátek k odstranění mnoha různých antigenů. Imunoglobuliny (Ig / Ig) jsou glykoproteiny produkované plazmatickými buňkami, známé jako protilátky, které jsou přítomny v extracelulární tekutině a séru. Existují různé třídy Ig, jako IgG s podtypy 1-4, imunoglobulin A (IgA) s podtypy 1-2, IgM, IgD a IgE. Funkce a životnost podtříd se liší, přičemž některé žijí týdny a jiné hodiny. Protiinfekční imunita je primárně regulována IgG, IgA a IgM.

K přepnutí třídy Ig těžkých řetězců dochází rychle po aktivaci zralých naivních B buněk. To vede k přechodu z exprese IgM a IgD na IgG, IgA nebo IgE. Tento přepínač izotypu protilátek pak zvyšuje imunitní odpověď adekvátním odstraněním patogenu, který původně vyvolal humorální odpověď. Existují různé mechanismy protiinfekční imunity, jako je neutralizace antigenu, aktivace klasická dráha komplementu s baktericidním účinkem, buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátkách a opsonizací s fagocytóza. Při elektroforéze sérových proteinů se Ig pohybuje hlavně v oblasti gama globulinů a normální hodnoty jsou určeny na základě věku osoby. Různé kategorie a jejich patofyziologie jsou popsány níže.

- agamaglobulinemie spojená s X (CSA) nebo Brutonova nemoc.

Pro vývoj zralých B buněk je nutný gen Bruton tyrosinkinázy (gen TKB / Btk). Mutace v genu způsobují nízké hladiny plazmatických buněk a imunoglobulinů, což má za následek malou nebo žádnou humorální odpověď. To může způsobit nedostatek imunoglobulinů (hypogamaglobulinémie) nebo úplnou absenci imunoglobulinů (agamaglobulinémie).

- Obecná variabilní imunodeficience (OVID).

Vadné B buňky mají za následek nízké hladiny plazmatických buněk, a proto nízké hladiny imunoglobulinů. Jsou přítomny defekty v T buňkách a dendritických buňkách, které způsobují humorální i buňkami zprostředkované poškození imunitní odpovědi. OVID se stanoví na základě hladin sérového IG souvisejících s věkem, reakce na imunizaci (špatná nebo chybí), absence hluboké imunodeficience T-buněk a jakékoli další podmínky imunodeficience.

- Přechodná hypogamaglobulinémie novorozenců (TGN).

Vyskytuje se po 3-6 měsících života s nízkou hladinou imunoglobulinů v důsledku přítomnosti mateřských protilátek, které procházejí placentou. To nepřímo indukuje imunosupresi u kojence. V této fázi lze kromě IgG potlačit také IgM a IgA. U většiny dětí se hladina Ig vrátí do normálu do věku 3 let. Pacienti s TGN mohou mít opakující se infekce nebo žádné příznaky. Diagnóza může být náhodná, zatímco jiné příčiny jsou diagnostikovány.

- Selektivní nedostatek imunoglobulinu A (IgA).

Hlavní vadou je přepnutí třídy imunoglobulinů. B-lymfocyty nesoucí IgA nelze převést na plazmatické buňky vylučující IgA. Pomocné nedostatky T-buněk, zhoršená signalizace B-buněk a abnormality cytokinů mohou hrát roli při produkci defektních protilátek. Sekundární příčiny jsou mimo jiné infekční etiologie a nedostatek léčiv.

- Syndrom hyper-IgM.

Jedná se o vzácnou primární poruchu imunodeficience s normálními nebo zvýšenými hladinami imunoglobulinů M a sníženými hladinami imunoglobulinů G, A a E.

Diagnostika

Diagnostická kritéria pro hypogamaglobulinemii stanovená Evropskou společností pro studium imunodeficiencí vyžadují významný pokles koncentrace IgG, určený minimálně o dvě standardní odchylky pod průměrem pro věk skupiny. Rozsah pro zdravé dospělé je 8 až 12 g / l. V této skupině je hypogamaglobulinemie diagnostikována o 2 standardní odchylky pod průměrem s hladinami nižšími než 5 g / l.

Snížené izotypy IgA a IgM jsou také často pozorovány při nízkých hladinách IgG. IgM je hlavní imunoglobulin, který je hojný během primární imunitní odpovědi, ale je obsažen v intravaskulárním kompartmentu. IgG je nejhojnější v cévní i extravaskulární oblasti a interaguje s různými Fc fragmenty na imunitních buňkách, aby aktivoval cestu komplementu. Měření IgG je klíčové v diagnostice hypogamaglobulinémie.

Léčba

Léčba zahrnuje:

1. ​Vyhýbání se infekcím praktikování hygieny rukou pitím vyčištěné vody a zajištěním adekvátní ochrany dýchacích cest.
2. Intravenózní imunoglobuliny(IVIG). Substituční terapie intravenózním imunoglobulinem má omezení, protože nahrazuje pouze IgG, ale ne IgM nebo IgA. Hladiny imunoglobulinu by měly být monitorovány každých 6 měsíců a dávka by měla být upravena podle produkce IgG a hmotnosti pacienta. Terapie imunoglobuliny není indikována u THN nebo stavů s normálními B buňkami, ale s abnormálními specifickými protilátkami. Pacienti s vysokými hladinami IgG a mírně narušenou odpovědí na očkování mohou být pečlivě sledováni. Vedlejší účinky podávání IVIG se mohou pohybovat od zánětlivých reakcí po vzácné anafylaxe. Může vás také bolet hlava, akutní selhání ledvin, hemolytická anémie a neutropenie. Pacienti, kteří dostávají IVIG, by měli být vyšetřeni na protilátky IgA, aby se předešlo anafylaktické reakce způsobené pacientovými IgE protilátkami proti IgA při přípravě IVIG u pacientů s AVID nebo nedostatek IgA. U pacientů s nedostatkem IgA se protilátky IgG vytvářejí normálně, a proto nepotřebují IVIG s> 99% IgG. Podávání IVIG pacientům s nedostatkem IgA může způsobit anafylaxi.
3. Antibiotika pro aktivní infekce nebo prevenci a sledování chronických plicní nemocizpůsobené opakující se pneumonií.
4. Systémové glukokortikoidy mohou být použity při cytopenii, vysoké dávky IVIG a rituximabu jako adjuvans šetřící steroidy se také ukázaly jako prospěšné.
5. Transplantace krvetvorných kmenových buněkk lze také provést při hodnocení nákladů a dostupnosti IVIG. Pokud na výše uvedenou léčbu neexistuje odpověď, může být zvážena splenektomie.
6. Doporučení pro očkování: sezónní vakcína proti chřipce pro vysoce rizikové pacienty. Doporučení se liší v závislosti na stupni nedostatku protilátek. U závažných nedostatků se nedoporučují živé oslabené vakcíny, ale rutinní očkování inaktivovanými vakcínami, jako je chřipka, HPV, antrax a vzteklina. Očkovací schéma pro inaktivované nebo podjednotkové vakcíny je stejné jako pro běžnou populaci s mírnou nedostatek protilátek, ale je důležité zvážit výhody a možné poškození zavedením živých oslabených vakcín tohoto populace.
7. Děti s přetrvávajícími synopulmonálními příznaky potřebují test na alergii. K vyloučení mohou potřebovat testy na alergie astma nebo alergické spouštěče, které přispívají k těmto příznakům.
8. Opakované ušní infekce mohou vést k senzorineurální ztrátě sluchu a vyžadují audiologický screening problémy se sluchem nebo špatný školní prospěch.

Předpověď

Prognózu určují především plicní komplikace a maligní novotvary. Užívání antibiotik a terapie IVIG snížily úmrtnost na bakteriální infekce. Včasná intervence může oddálit nebo zabránit komplikacím, ale rozsah náhrady IgG k prevenci komplikací není jasný.

Bylo zjištěno, že pacienti s THN s nízkými hladinami IgM a IgA se zotavují pomalu, zatímco děti, které byly kojeny delší dobu, se zotavovaly rychleji. U pacientů s hyper-IgM syndromem je úmrtnost sekundární u oportunních infekcí, maligních novotvarů a onemocnění jater/ Žlučových cest.

Komplikace

Plicní komplikace mohou vést ke snížení střední délky života i při včasné detekci hypogamaglobulinemie. Hlavní komplikací je rozvoj bronchiektázie, která se vyskytuje asi u 20% pacientů s anamnézou recidivujících infekcí. To může způsobit zhoršení respiračních symptomů se zvýšeným bronchospasmem, projevujícím se jako obstrukční a / nebo restriktivní plicní onemocnění.

Ke sledování zdraví plic se doporučuje periodická počítačová tomografie s vysokým rozlišením. Další dlouhodobou komplikací je maligní novotvar, který se obvykle vyskytuje ve čtvrté až páté dekádě života, u kterého se doporučuje pečlivé sledování. Podávání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů v časném stádiu onemocnění může podpořit zdravější výsledek a snížit plicní komplikace.