Kallmanův syndrom: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Kallmanův syndrom?

Kallmanův syndrom (Kalmanův syndrom, SK) je vrozená forma hypogonadotropního hypogonadismu (HH), která se projevuje hyposmií (sníženým čichem) popř. anosmie (úplná ztráta čichu). Tento pokles gonadální funkce je způsoben selháním diferenciace nebo migrace neuronů, které vznikají embryologicky v čichové sliznici, přeneseny do hypotalamu, působící jako neurony hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRG). Nedostatek hormonu GnRH vede ke snížení hladiny pohlavních steroidů, což vede k nedostatečné pubertě a absenci sekundárních sexuálních charakteristik. Typická diagnóza je, když je puberta dítěte zpožděna. Nemoc, poprvé popsaná v roce 1944, je vzácnou dětskou genetickou poruchou, která postihuje odhadem 1 ze 48 000 lidí. Léčba zahrnuje celoživotní hormonální substituční terapii. Léčba kojenců mužského pohlaví však může zahrnovat časnou hormonální terapii nebo chirurgický zákrok k úpravě nesestoupených varlat (

kryptorchismus). Tito pacienti mají bohužel zvýšené riziko rozvoje osteoporóza kvůli snížené produkci pohlavních hormonů a jsou často předepisovány doplňky Vitamín D a bisfosfonáty.

Kallmanův syndrom, stejně jako jiné stavy hypogonadotropního hypogonadismu (HH), je charakterizován reprodukční charakteristiky zaměřené na nedostatečnou pubertu během puberty doba. Tyto příznaky mohou zahrnovat nedostatečný vývoj varlat kvůli objemu varlat u mužů a neschopnosti zahájit menstruaci (amenorea) mezi ženami. Špatně definované sekundární sexuální charakteristiky mohou zahrnovat nedostatek ochlupení a nedostatečně vyvinutá prsa. Micropenis může být také přítomen v malé části mužů, zatímco kryptorchismus může být přítomen při narození. Všechny tyto vlastnosti jsou spojeny s nízkou hladinou luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH), což v důsledku vede k nízkému testosteronu u mužů a estrogenu a progesteronu u žen.

Kromě reprodukčních deficitů charakteristických pro hypogonadotropní hypogonadismus bude existovat také jsou přítomny další nereprodukční znaky, což jsou často defekty embryologie původ. Kallmanův syndrom je definován dalším projevem anosmie nebo hyposmie. Přibližně 60% pacientů s nedostatkem GnRH má pocit poruchy čichu a lze je identifikovat jako osoby s KS. rozštěp patra a rtu, hypodoncie a rozštěp rukou nebo nohou a jednostranná renální ageneze je také běžná. Mohou být také mozkové poruchy, včetně centrálních sluchových poruch, zrcadlových pohybů rukou (synkineze) a ataxie. Byla také pozorována barevná slepota a defekty očního skla.

Příznaky a symptomy

Většina případů je diagnostikována během puberty kvůli nedostatku puberty, ale je to také možné podezření na Kalmanův syndrom v kojeneckém věku u mužů s kryptorchidismem, mikropenisem nebo podobnou nereprodukcí znamení. Hlavními klinickými příznaky je absence úplné spontánní puberty a částečné nebo úplné zhoršení čichu (anosmie) u obou pohlaví. Neléčení dospělí muži mají obvykle sníženou hustotu kostí a svalovou hmotu, snížený objem varlat (<4 ml), erektilní dysfunkce, snížené libido a neplodnost. Neléčené dospělé ženy téměř vždy zažívají primární amenorea s absencí, slabým nebo normálním vývojem prsou. Mezi vzácné projevy patří jednostranná (někdy oboustranná a fatální při narození) renální ageneze, porucha sluchu, rozštěp rtu nebo patra, bimanuální synkineze, ageneze zubů, přetrvávající po dětství.

Příčiny a rizikové faktory

Ve skutečnosti je Kalmanův syndrom důsledkem defektu hypotalamických neuronů GnRH nebo jejich diferenciace a migrace do hypotalamu během embryonálního vývoje. Příčina tohoto stavu je dědičná, ale může být důsledkem mnoha různých genetických mutací. Bylo hlášeno, že mutace v přibližně 40 různých genech jsou spojeny s hypogonadotropním hypogonadismem (HH), včetně Kalmanova syndromu, a mají malou variabilitu sekundárních znaků. Nejčastější defekty spojené s CK jsou v genech ANOS1 a FGFR1, ale přibližně 35 až 45% případů není vysvětleno aktuálně identifikovanými genetickými abnormalitami. Klinické genetické testování lze použít k identifikaci konkrétních genů zapojených do individuálního pacienta.

Zvláště zajímavý je gen KISS1, kódující signální molekulu kisspeptinu. Kisspeptin je silným iniciátorem produkce gonadoliberinu (GnRH) v hypotalamu a je známo, že jeho produkce je ovlivněna faktory prostředí.

Epidemiologie

Jedna studie Kallmanova syndromu ve Finsku odhadovala výskyt KS v této zemi na 1 z 48 000. Tento stav je dědičný a má recesivní dědičnost vázanou na X, což vede ke zvýšení prevalence u mužů. Toto onemocnění postihuje přibližně 1 z 30 000 mužů a 1 ze 125 000 žen.

Patofyziologie

Gen KISS1 / Kiss1, který kóduje hormon kisspeptin, je známý regulátor reprodukčních hormonů, který specificky působí proti směru GnRH. Studie ukazují, že v některých případech mají pacienti s HH delece a bodové mutace v KISS1R. Kisspeptinová neurální síť se nachází v preoptických a infundibulárních jádrech hypotalamu. Tento elegantní neurální obvod reguluje lidskou pubertu a reprodukční funkce signalizací sekrece GnRH, následným řízením FSH a LH. Nulový nerv (nerv 0, koncový nerv) je v literatuře popisován jako neškodná neuroanatomická struktura, spojené s gonadoliberinem a potenciálně zapojené do regulace reprodukčních funkcí a chování osoba. Nervové nulové axony GnRH nejen hrají klíčovou roli ve vývoji a diferenciaci osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny, ale může také spustit koncepčně rušivé endokrinologické reakce samostatně nebo společně s neurálním obvodem kisspeptinu.

Diagnostika

Lékařská anamnéza a genetické testování často odhalí mnoho základních reprodukčních charakteristik hypogonadotropního hypogonadismu (HH). popsané výše, spolu s nereprodukčními rysy, které pomáhají odlišit formy HH, jako je Kallmanův syndrom s charakteristickým nedostatkem čich.

Léčba

Standardní formy léčby zahrnují hormonální substituční terapii, která je obvykle přizpůsobena klinickým potřebám pacientů. Po diagnostice u obou pohlaví je léčba zpravidla zaměřena na stimulaci puberty a udržení normální hormonální hladiny. Následně může být nutná léčba ke stimulaci plodnosti za účelem dosažení těhotenství.

U mužů puberta obvykle začíná terapií testosteronem a v současné době jsou k tomuto účelu k dispozici různé testosteronové přípravky. Mezi nejčastěji používané léčby patří injekce testosteronu podávané intramuskulárně každé 2 nebo 3 týdny v závislosti na konkrétní injekci) nebo topické testosteronové přípravky (náplasti, gely, tekutiny atd.) atd.). Po nástupu puberty pokračuje léčba testosteronem k udržení sekundárních sexuálních charakteristik a také k normalizaci biochemických hladin testosteronu v krvi. Pokud je požadována plodnost, terapie gonadotropiny (HCG a lidská menopauza gonadotropin [hMG] nebo rekombinantní FSH [rFSH]) ke stimulaci růstu varlat a zahájení produkce spermií (spermatogeneze). V analýze spermatu se sperma obvykle nachází jen zřídka, dokud objem varlat nedosáhne alespoň 8 ml. Většina jedinců s izolovaným nedostatkem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) bez anamnézy kryptorchismu varlata), funkce spermií je obvykle normální a k početí může dojít i při relativně nízkém počtu spermie.

U žen se terapie estrogenem a progestinem používá k navození sekundárních sexuálních charakteristik během terapie ke stimulaci produkce zralých vajec lze použít gonadotropiny nebo pulzující gonadoliberin (folikulogeneze). Pokud nedojde ke spontánnímu otěhotnění navzdory normální folikulogenezi, může být zváženo možnost oplodnění in vitro, přičemž úroveň početí je přibližně 30% na ovulaci cyklus.

Kromě léčby hypogonadismusJe třeba věnovat pozornost možnému zhoršení zdraví kostí, ke kterému může dojít v důsledku období nízkého krevního oběhu pohlavních hormonů. V závislosti na anamnéze (doba puberty, trvání hypogonadismu a další rizikové faktory pro osteoporózu (např. glukokortikoidy, kouření) a měření minerální denzity kostí, měla by být zvážena specifická léčba úbytku kostní hmoty. masy.

Nakonec je opravdu důležité připomenout, že vzhledem k tomu, že ~ 10–15% mužských pacientů mělo změnu hypogonadismu, pacienti s izolovaným nedostatkem GnRH by měli být vyšetřeni postupně, aby se prokázalo reverzibilita státu. Mezi příznaky indikující reverzibilitu patří: zvýšení objemu varlat navzdory terapii testosteronem a normalizace hladin testosteronu bez adekvátní hormonální náhrady.

Předpověď

Kallmanův syndrom sám o sobě není spojen se sníženou délkou života, ale s možnou souvislostí srdeční choroba, osteoporóza a snížená plodnost může samostatně ovlivnit zdraví a délku života pacienta.

Komplikace

U malé skupiny pacientů s Kallmanovým syndromem byly spolu s osteoporózou hlášeny různé vrozené srdeční vady. Je také možné malformace kostí, která se nachází při narození, například rozštěp patra. Suchá kůže je také potenciální komplikací hypogonadálních stavů, jako je Kalmanův syndrom. K nedostatečnosti kůry nadledvin dochází také v kojeneckém nebo dětském věku.