Syndrom Li-Fraumeni: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je syndrom Li-Fraumeni?

Li-Fraumeni syndrom (SLF) je dědičná rodinná anamnéza širokého spektra určitých, často vzácných nádorových onemocnění (karcinomů). Je spojena se změnou (mutací) v genu pro supresor tumoru známém jako TP53. Výsledný protein p53 produkovaný genomem je poškozen (nebo jinak špatně funguje) a nemůže pomoci zabránit rozvoji maligních nádorů. Děti a mladí pacienti jsou náchylní především ke vzniku několika typů rakoviny sarkom měkkých tkání a kosti rakovina prsu, nádory mozku, karcinom kůry nadledvin a akutní leukémie. Mezi další typy maligních nádorů pozorované u pacientů s Li-Fraumeniho syndromem patří rakovina gastrointestinálního traktu a plic, ledvin, štítné žlázy a kůže a gonadálních orgánů (rakovina vaječníků, varlata a prostata).

Je důležité si uvědomit, že ne každý s genovou mutací TP53 rakovina se určitě vyvine, ale rizika jsou mnohem vyšší než u běžné populace. Diagnóza SLF je kritická, aby postižené rodiny mohly vyhledat vhodné genetické poradenství a sledování pro včasnou detekci nádorů.

SLF byl poprvé uznán v roce 1969. Frederick Lee a Joseph Fraumeni Jr. při studiu dětských a rodinných rakovin v Národním onkologickém institutu. Popsali čtyři rodiny s více časnými zhoubnými nádory u dětí a mladých pacientů. Tento syndrom byl poprvé popsán v publikaci s názvem „Li-Fraumeni syndrom“ v roce 1982 vědci ze Spojeného království, kteří popsali dvě rodiny s více formami rakoviny.

V roce 1990 zděděné varianty genu TP53 bylo zjištěno, že jsou hlavní příčinou SLF. Tento objev poskytl zvláštní příležitost pro genetické testování a klinické intervence, které mohou předcházet rakovině, detekovat ji včas a léčit ji u lidí s SLF. Tento objev také sloužil jako impuls pro další molekulární výzkum. TP53, který se obvykle nachází v nádorové tkáni pacientů s rakovinou.

Příznaky a symptomy

Syndrom Li-Fraumeni může být podezřelý, pokud má někdo osobní nebo rodinnou anamnézu rakoviny. Kromě toho existují určité vzácné druhy rakoviny spojené s tímto syndromem, které by měly upozornit lékaře na možnost diagnózy SLF. Pacienti a rodiny s vícečetnými dětskými rakovinami nebo specifickými vzácnými druhy rakoviny, jako je rakovina kůry nadledvin, karcinom choroidálního plexu, anaplastický rhabdomyosarkom, meduloblastom podtyp SHH (sonický ježek) nebo hypodiploid akutní lymfoblastická leukémieby měla upozornit lékaře na potenciál syndromu dědičného rakoviny, jako je Li-Fraumeni. Přestože je stále častěji označován jako syndrom dědičného rakoviny, ne všichni lékaři vědí o diagnóze SLF.

Mezi maligní nádory, které jsou nejtěsněji spojeny (hlavní rakoviny) se SLF, patří:

• sarkom měkkých tkání;
• steosarkom;
• rakovina prsu;
• nádory mozku a centrálního nervového systému (gliom, Karcinom Choroid plexus, medulloblastom podtypu SHH, neuroblastom);
• adrenokortikální karcinom;
• akutní leukémie.

Mohou se objevit i jiné typy nádorů, ale rizika jsou nižší než u hlavních typů rakoviny:

• adenokarcinom plic;
• melanom;
• nádory gastrointestinálního traktu (např. rakovina tlustého střeva nebo rakovina slinivky břišní);
• renální karcinom;
• karcinom štítné žlázy;
• karcinomy gonadálních orgánů (např. rakovina varlat, vaječníky, prostata).

U pacientů se SLF se přibližně 50% rakovin vyvine do 40 let a až 90% s pravděpodobností do 60 let, zatímco jak mají ženy téměř 100% riziko vzniku rakoviny během svého života kvůli jejich výrazně zvýšenému riziku rakoviny prsa. Mnoho lidí se SLF během svého života onemocní dvěma nebo více primárními druhy rakoviny.

Příčiny a rizikové faktory

Syndrom Li-Fraumeni je způsoben dědičnou (embryonální) patogenní variantou tumor supresorového genu TP53 na chromozomu 17. SLF byl poprvé objeven v roce 1969 a v roce 1979 bylo více než 50% všech pacientů s rakovinou nalezeno v nádorové tkáni. TP53Až v roce 1990 se však zjistilo, že jde o zárodečnou variantu TP53 je příčinou syndromu Li-Fraumeni.

SLF následuje autozomálně dominantní dědičnost. Většina genetických chorob je dána stavem dvou kopií genu, jedné od otce a jedné od matky. Dominantní genetické poruchy se vyskytují, když je k vyvolání konkrétní choroby zapotřebí pouze jedna kopie změněného genu. Abnormální gen může být zděděn od kteréhokoli rodiče a může být důsledkem nové mutace (změny genu) u postižené osoby. Riziko přenosu změněného genu z postiženého rodiče na potomstvo je 50% při každém těhotenství. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Většina pacientů se SLF má genovou mutaci TP53 zárodečná linie, ale u některých se syndrom Li-Fraumeni vyskytuje v důsledku spontánní (nové) genetické varianty, která se vyskytuje ve vejci nebo spermatu. V takových situacích není porucha zděděna po rodičích.

Existuje mnoho známých poruch. TP53a každý z nich může na každého člena rodiny působit jinak. Většina rodin se SLF má velmi vysoký výskyt rakoviny, zatímco některé jiné ne a dokonce i agresivita syndromu se v jednotlivých rodinách liší. Do jaké míry je možnost TP53 způsobuje nádory v rodině nebo u jednotlivce, nazývá se „penetrace“ - indikátor fenotypového projevu alely v populaci.

Lidé se SLF mohou mít také predispozici ke karcinogenním rizikům spojeným s určitým životním stylem nebo expozicí prostředí, jako je kouření tabáku nebo ozáření. Pacienti s SLF by měli přijmout preventivní opatření ke snížení expozice rizikovým faktorům chování a karcinogenům.

Postižené populace

Ačkoli je těžké odhadnout výskyt v populaci, na celém světě je pravděpodobně více než 1000 vícegeneračních rodin se SLF. K dnešnímu dni byl web SLF vyžádán ze 172 zemí.

Neexistují žádné důkazy o etnických nebo geografických rozdílech ve výskytu syndromu Li-Fraumeni. ale na jižním a jihovýchodním území byla zaznamenána jedinečně vysoká prevalence této choroby Brazílie. Populace SLF v této oblasti byla spojena s vysoce specifickou variantou TP53, označen jako R337H. Tato konkrétní změna v regionu vedla vědce k podezření na jediné místo původu, přičemž rodové linie sahají až ke společnému předkovi, který se již dávno přestěhoval z Portugalska. Je zajímavé, že na rozdíl od 90% celoživotního rizika vzniku karcinomů u většiny pacientů s Li-Fraumeniho syndromem populace Brazílie s touto „zakladatelskou mutací“ má přibližně 60% celoživotní riziko rakoviny, které má relativně příznivou míru. míra přežití.

Diagnostika

Syndrom Li-Fraumeni je diagnostikován na základě přítomnosti takzvané patogenní nebo pravděpodobné patogenní varianty v genu TP53.

Genetické testování TP53 je obvykle zvažován na základě následujících kritérií.

- Klinický výzkum (klinický screening a genetické testování).

Potenciál genetického testování (a důsledky výsledků) by měl vždy zahrnovat diskuse s genetickým poradcem, lékaři a rodinou.

K určení, zda je třeba zvážit genetické testování, lze použít následující kritéria:

Klasický SLF je diagnostikována, když osoba splňuje všechna následující kritéria:

1. Sarkom diagnostikován před 45 lety.
2. Příbuzný prvního stupně příbuznosti, tj. rodič, bratr, sestra nebo dítě s rakovinou do 45 let.
3. Příbuzný prvního nebo druhého stupně příbuznosti, tj. babička / dědeček, teta / strýc, neteř / synovec nebo vnuk s rakovinou do 45 let nebo sarkomem v každém věku.

Hompretova kritéria pro klinickou diagnostiku Li-Fraumeniho syndromu - nedávný soubor kritérií, která byla navržena k identifikaci postižených rodin, která překračují klasická kritéria uvedená výše. Diagnostika SLF a provedení testu genové mutace TP53 považováno za kohokoli s osobní a rodinnou anamnézou, který splňuje 1 z následujících 3 kritérií:

1 Kritéria.

• Nádor patřící do spektra nádorů SLF do věku 46 let. To znamená některou z následujících chorob: sarkom měkkých tkání, osteosarkom, premenopauzální nádor prsu, nádor na mozku, karcinom kůry nadledvin, leukémie nebo rakovina plic
• Nejméně 1 člen rodiny prvního nebo druhého stupně s nádorem spojeným se syndromem Li-Fraumeni pro s výjimkou rakoviny prsu, pokud má osoba zhoubný nádor prsu před 56 lety nebo s vícečetným onemocněním nádory.

2 Kritéria.

• Osoba s více nádory, s výjimkou více nádorů prsu, z nichž 2 patří do spektra nádorů SLF, a první se objevila před 46 rokem.

3 Kritéria.

• Osoba s diagnostikovaným adrenokortikálním karcinomem nebo nádorem choroidálního plexu, tj. membrány kolem mozku, bez ohledu na rodinnou anamnézu.

Kromě toho pacienti s anaplastickým rhabdomyosarkomem, ženy s rakovinou prsu do 31 let, pacienti s hypodiploidní akutní lymfoblastická leukémie a medulloblastom podtypu SHH by měly být vyšetřeny bez ohledu na familiární anamnéza.

Syndrom podobný Li-Fraumeni (LFPS) - další podobný soubor kritérií pro postižené rodiny, které nesplňují klasická kritéria (viz vyšší). Existují dvě doporučené definice LFPS:

1 Definice LFPS, nazývaná Birchova definice:

• Osoba s diagnostikovanou rakovinou v dětství, sarkomem, mozkovým nádorem nebo kůrou nadledvin do 45 let
• Příbuzný prvního nebo druhého stupně, kterému byla diagnostikována typická rakovina SLF, jako je sarkom, karcinom prsu, nádor na mozku, nádor kůry nadledvin nebo leukémie, v jakékoli stáří
• Příbuzní prvního nebo druhého stupně příbuznosti s diagnózou rakoviny před 60. rokem věku.

2 Definice LFPS, nazývaná Ilesova definice:

• 2 příbuzní prvního nebo druhého stupně s diagnostikovanou typickou rakovinou SLF, jako je sarkom, karcinom prsu, karcinom mozku, nádor kůry nadledvin nebo leukémie, v jakémkoli věku.

- Je třeba zvážit další rizikové faktory specifické pro rakovinu prsu:

Žena, která má v anamnéze rakovinu prsu v mladším věku a nemá identifikovatelnou mutaci v genech 1 nebo 2 pro rakovinu prsu, tzv. BRCA1 nebo BRCA2, může mít mutaci TP53.

Odhaduje se, že žena, které byl diagnostikován karcinom prsu před 30. rokem věku a nemá mutaci BRCA, má mutaci TP53 od 4% do 8%.

Ženy s rakovinou prsu diagnostikovanou ve věku 30 až 39 let mohou mít také mírně zvýšené riziko mutací TP53.

U mladších žen s karcinomem prsu mutace TP53 může také nastat u některého z následujících: rodinná anamnéza maligních novotvarů, zejména těch spojených s SLF, osobní anamnéza nádoru prsu, který je pozitivní na markery estrogenu, progesteronu a HER2 / neu, také známé jako „trojnásobně pozitivní“ karcinom prsu, a osobní anamnéza dalšího karcinomu spojeného se syndromem Li-Fraumeni.

Standardní ošetření

V současné době neexistuje standardní léčba syndromu Li-Fraumeni. Až na několik výjimek je onkologie u pacientů se SLF léčena stejně jako onkologie u ostatních pacientů, ale výzkum pokračuje v tom, jak nejlépe zvládnout tyto typy maligních novotvarů, které se na něm podílejí SLF.

Studie ukázaly, že u pacientů se SLF se zdá, že mají zvýšené riziko rakoviny vyvolané zářením, proto by k používání radiační terapie mělo být přistupováno opatrně. Z tohoto důvodu byste měli omezit skenování počítačovou tomografií (CT) a další diagnostické metody spojené s ionizujícím zářením. Radiační terapii by se však nemělo vyhýbat, pokud přínosy převažují nad riziky.

Protože lidé žijící se SLF jsou náchylní k rozvoji řady různých typů rakoviny, lidé by se měli ujistit, že zahrnou jednoduchá preventivní opatření, jako je ochrana před sluncem a odvykání tabákových výrobků.

Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem jsou náchylní k úzkosti, Deprese a klinicky významné poruchy. Psychologické sledování je důležité, stejně jako podpora.

Předpověď

Neexistuje žádný rozdíl v léčbě rakoviny SLF a dalších maligních nádorů, které se vyskytují sporadicky. Pokroky v léčbě rakoviny u dětí zvýšily dlouhodobou míru přežití většiny dětí. Mezi běžné komplikace u přeživších patří sekundární primární malignity, které se nejčastěji vyskytují do 6–12 let po prvním nádoru.

Druhá rakovina může vzniknout z genetické predispozice, jako jsou konstituční mutace TP53. Riziko druhé rakoviny se zvyšuje s věkem, kdy je diagnostikována první rakovina. Riziko druhého nádoru se zvyšuje s vystavením radiaci, takže lidé by se měli vyhýbat nebo minimalizovat expozici diagnostickému a terapeutickému záření, kdykoli je to možné. Mají predispozici k rozvoji následných primárních nádorů (zejména sarkomů) v předchozích radiačních polích.

Kumulativní pravděpodobnost, že u osoby postižené SLF se vyvine druhá rakovina, se blíží 60% 30 let po vzniku první rakoviny.

Komplikace

Lidé se syndromem Li-Fraumeni mohou být odolní vůči chemoterapii. Pokud dojde k mutaci zárodečné linie, zvyšuje se riziko dalších primárních typů karcinomů. Existují důkazy o genetické mutaci TP53 může způsobit přecitlivělost osoby na ionizující záření. Lidé s mutacemi TP53 expozici zárodečné linii je třeba se co nejvíce vyhnout nebo ji minimalizovat.