Dravet-Syndrom: Was ist das, Symptome, Ätiologie, Prognose

Was ist das Dravet-Syndrom?

Dravet-Syndrom (SD) ist eine schwere Form Epilepsiegekennzeichnet durch häufige, anhaltende Anfälle, oft verursacht durch hohe Körpertemperatur (Hyperthermie), Entwicklungsverzögerung, Sprachstörungen, Ataxie, Hypotonie, Schlafstörungen und andere Probleme mit Gesundheit. Es wird angenommen, dass Diabetes mellitus am schweren Ende des Spektrums von Erkrankungen steht, die mit Veränderungen (Mutationen) in den Natriumionenkanal-Genen verbunden sind. Der Natriumionenkanal ist eine geschlossene poröse Struktur in der Zellmembran, Regulierung der Bewegung von Natriumionen in und aus der Zelle, wodurch die Ausbreitung elektrischer Signale unterstützt wird entlang der Neuronen. Natriumionenkanäle sind kritische Komponenten jedes Gewebes, das elektrische Signale benötigt, einschließlich des Gehirns und des Herzens.

Mehr als 80 % der Patienten mit Dravet-Syndrom haben eine Mutation im Gen SCN1Aaber nicht alle Mutationen SCN1A zum Dravet-Syndrom führen. SD wird berücksichtigt epileptische Enzephalopathie oder Krampfanfälle. Diabetes mellitus tritt bei einem gesunden Kind im ersten Lebensjahr auf, meist mit einem generalisierten tonisch-klonischen oder hemiklonischen Anfall, der oft (> 5 Minuten) andauert. Ein Status epilepticus oder ein Anfall, der länger als 5 Minuten und manchmal 30 Minuten oder länger dauert, ist insbesondere in den ersten Jahren häufig und erfordert dringend ärztliche Hilfe. Zusätzliche Anfallsarten, einschließlich myoklonischer, atypischer und komplexer partieller Anfälle, treten vor dem 5. Lebensjahr auf

EEG, Bildgebung und Entwicklung sind normalerweise anfangs normal, aber abnorme EEGs und Entwicklungsverzögerungen treten häufig im Alter von 2 und 3 Jahren auf. Die Verzögerung kann von leicht (selten) bis mittelschwer/schwer (häufig) reichen, und die meisten erwachsenen Patienten benötigen eine Betreuungsperson.

Inkonsistenz (Ataxie) und niedriger Muskeltonus (Hypotonie) treten oft in den frühen Jahren auf und bleiben das ganze Leben lang charakteristisch für das Syndrom. Der Gang kann sich im Laufe der Zeit verschlechtern, was zu einer verminderten Mobilität während der Adoleszenz führt. Sprachverzögerungen werden oft vor dem Alter von 2 Jahren beobachtet. Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie werden empfohlen. Andere häufige Merkmale und Gesundheitsprobleme sind Verhaltensprobleme, Wachstums- und Ernährungsprobleme und auch Störungen des vegetativen Nervensystems, das Dinge wie Körpertemperatur und. reguliert Schwitzen.

Die Sterblichkeit ist beim Dravet-Syndrom höher als bei der Allgemeinbevölkerung von Patienten mit Epilepsie. Die Sterblichkeitsschätzungen reichen von 15 bis 20 % im Erwachsenenalter. Das plötzliche Todessyndrom bei Epilepsie (SEDS) ist die häufigste Todesursache und tritt normalerweise während des Schlafens auf. Die zweithäufigste Todesursache sind Status epilepticus (Status epilepticus) und Status epilepticus Komplikationen.

Andere Staaten, von denen vermutet wird, dass sie im Spektrum vorhanden sind Störungen, Gen-bezogen SCN1A, beinhalten (in aufsteigender Reihenfolge des Schweregrades):

• Fieberkrämpfe (FS);
• Fieberkrämpfe plus (FS +);
• Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS +);
• Unerträgliche Epilepsie im Kindesalter mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (NDE-GTKP);
• Dravet-Syndrom (DM).

Anzeichen und Symptome

Das mediane Alter bei Beginn der Anfälle beträgt 5,2 Monate mit einer Spanne von 1 bis 18 Monaten, meistens jedoch bis zu 12 Monaten. Der erste Anfall dauert oft mit generalisierten tonisch-klonischen oder halbklonischen Veränderungen und kann mit Fieber einhergehen. Es können auch kurze Anfälle auftreten. Hyperthermie oder Überhitzung ist ein häufiger Auslöser bei Diabetes, und Patienten zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber warmen Bädern, Fieber, Anstrengung und anderen Formen der Verstärkung Temperatur.

Myoklonische Anfälle werden, wenn sie auftreten, normalerweise im Alter von 2 Jahren gesehen, sind aber für eine Diagnose nicht erforderlich. Fokussierende Anfälle ohne Krampfstatus mit Bewusstseinsstörungen und Anfällen atypischer Abwesenheit treten in der Regel nach 2 Jahren auf. Typische Absence-Anfälle und epileptische Krämpfe sind selten. Anfängliches EEG, CT, MRT und Lumbalpunktion sind oft normal, obwohl eine Hintergrundverlangsamung offensichtlich sein kann, wenn sie nach einem Anfall durchgeführt wird. Nachfolgende EEGs können eine diffuse Verlangsamung und / oder generalisierte Schocks zeigen, während andere Bilder normal bleiben. MRT kann im späteren Leben eine leichte generalisierte Atrophie oder Sklerose des Hippocampus zeigen. Die Entwicklung tritt normalerweise während des ersten Lebensjahres auf, aber die Verzögerung tritt häufig im 2. und 3. Lebensjahr auf und tritt normalerweise zwischen dem 18. und 60. Lebensmonat auf.

Bei älteren Kindern und Erwachsenen bleiben die Anfälle bestehen, obwohl der Status epilepticus mit der Zeit seltener wird. Offensichtlich:

• Entwicklungsverzögerung;
• Sprachstörung;
• Hypotonie;
• Mangel an Koordination;
• Beeinträchtigte Mobilität.

Jeder Patient mit einer klinischen Vorgeschichte, die auf Diabetes hindeutet, sollte genetisch getestet werden SCN1A und/oder andere Gene, die mit Epilepsie assoziiert sind. Das Vorhandensein einer Mutation SCN1A kann helfen, die Diagnose zu bestätigen, aber das Vorhandensein einer Mutation allein reicht nicht aus, um eine Diagnose zu stellen, und das Fehlen einer Mutation schließt eine Diagnose nicht aus. Die meisten Experten glauben, dass ein Kind mit zwei oder mehr verlängerten generalisierten Tonika klonische oder hemiklonische Anfälle mit oder ohne Fieber, genetisch testen.

Ursachen (Ätiologie)

Das Dravet-Syndrom ist mit einer Mutation in einem Gen verbunden SCN1A in 80-90% der Fälle. Verbesserte Gentests, einschließlich Duplizierung, Entfernung und Identifizierung von Mosaiken, erhöhen diesen Prozentsatz weiter. Missense (40 %), Nonsense (20 %), Frame-Shifting (20 %), Duplikationen/Deletionen (7 %) und Mutationen an der Spleißstelle (10 %) wurden mit dem Dravet-Syndrom in Verbindung gebracht.

Leichtere Manifestationen (Phänotypen) von Zuständen, die mit SCN1Asind mit größerer Wahrscheinlichkeit mit fehlerhaften Mutationen assoziiert, aber weder die Art der Mutation noch die Lage auf dem Gen stimmt mit dem klinischen Schweregrad des Diabetes überein.

90% der Mutationen scheinen für das Kind neu zu sein und nicht von den Eltern geerbt zu werden. In dokumentierten Fällen von vererbten Mutationen SCN1A Eltern haben mehr einfach die Form von Epilepsie oder neurologische Symptome fehlen, während das Kind Diabetes mellitus hat. Erweiterte Tests fanden Mosaik-Mutationen bei Eltern, die zuvor negativ auf. getestet wurden SCN1A Mutationen. Mosaik ist ein Zustand, bei dem sich einige Zellen einer Person genetisch von anderen Zellen dieser Person unterscheiden. Dies kann kurz nach der Befruchtung passieren, wenn eine einzelne Zelle in einem Zellhaufen spontan mutiert. Nur Zellen, die aus dieser mutierten Zelle stammen, tragen die Mutation: nicht mutierte Zellen werden gesunde Zellen produzieren, und daher kann ein entwickeltes Individuum leicht unterschiedliche Strukturen in seiner Zellen.

Das Rezidivrisiko beträgt 50 % in Familien mit vererbten Mutationen SCN1A. Aufgrund des Nachweises von Mosaiken und der Möglichkeit von Mutationen in Eizellen oder Spermien (Keimbahnmutationen) besteht die Gefahr eines Rezidivs auch bei scheinbar neuen Mutationen ist im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht und daher eine genetische Beratung.

Andere Gene, die mit Diabetes in Verbindung gebracht werden, einschließlich SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 und SCN1B, aber das klinische Bild ist in diesen Fällen oft etwas atypisch für das Syndrom.

Betroffene Populationen

Das Dravet-Syndrom betrifft etwa 1 von 15.700 Personen oder 0,0064 % der Bevölkerung. Ungefähr 80-90% von ihnen oder 1:20.900 Menschen haben beide eine Mutation SCN1Aund die klinische Diagnose von Diabetes. Sie macht etwa 0,17 % aller Epilepsien aus.

Verwandte Störungen

Patienten mit Dravet-Syndrom können mit myoklonischer atonischer Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom, myoklonische Epilepsie im Säuglingsalter, genetische Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus, atypische Fieberkrämpfe und mitochondriale Störungen.

Darüber hinaus kann bei einigen Kindern eine fokale Epilepsie diagnostiziert werden. Umgekehrt bei Patienten mit myoklonischer atonischer Epilepsie, myoklonischer Epilepsie des Säuglingsalters und assoziierten PCDH19 Epilepsie kann mit dem Dravet-Syndrom fehldiagnostiziert werden.

Wichtig für die Differenzialdiagnose ist eine sorgfältige Untersuchung der Anamnese und des charakteristischen Verlaufs des Dravet-Syndroms.

Mehrere Gene einschließlich SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 und SCN1Bwurden bei Diabetikern berichtet, die gab negativ für Mutation SCN1A. Allerdings ist das Krankheitsbild in den meisten dieser Fälle nicht typisch für Diabetes mellitus.

Diagnose

Das Dravet-Syndrom ist eine klinische Diagnose. Die Präsentation ist ein Alleinstellungsmerkmal und umfasst nach dem Konsens nordamerikanischer Neurowissenschaftler mit Diabeteserfahrung im Jahr 2017:

• Typischer Beginn ist 1 bis 18 Monate, am häufigsten <12 Monate, mit einem Durchschnitt von 5,2.
• Rezidivierende generalisierte tonisch-klonische oder hemikonvulsive Anfälle sind oft verlängert, können aber von kurzer Dauer sein.
• Myoklonische Anfälle mit Beginn im Alter von 2 Jahren, begleitet von Flow-Status, fokalen Anfällen mit Bewusstseinsstörungen und atypischen Anfällen der Abwesenheit.
• Hyperthermie verursacht bei den meisten Patienten Anfälle (aufgrund von Krankheit, Impfungen, warmen Bädern, Bewegung usw.). Andere Faktoren können visuelle Merkmale oder Lichtempfindlichkeit, Nahrungsaufnahme und Stuhlgang sein.
• Normale Entwicklung, neurologische Untersuchung, MRT und normale oder unspezifische EEG-Ergebnisse zu Beginn.

Bei älteren Kindern und Erwachsenen:

• Anhaltende Anfälle, die andauern können oder nicht. Der Status epilepticus wird im Laufe der Zeit seltener und zeigt sich möglicherweise nicht im Erwachsenenalter.
• Hyperthermie als Trigger-Attacke kann mit dem Alter des Patienten abnehmen.
• Verschlimmerung von Anfällen unter Verwendung von Natriumkanälen.
• Geistige Behinderung manifestiert sich nach 18-60 Monaten.
• Hockender Gang, Hypotonie, beeinträchtigte Bewegungskoordination und beeinträchtigte Geschicklichkeit.
• Die MRT kann normal sein oder eine leichte generalisierte Atrophie und / oder Sklerose des Hippocampus zeigen.
• Das EEG kann eine diffuse Hintergrundverlangsamung mit multifokalen und / oder generalisierten interventrikulären Entladungen zeigen.

Standardbehandlungen

Obwohl es keine Heilung für das Dravet-Syndrom gibt, gibt es Behandlungen, um Anfälle zu reduzieren. Zu den First-Line-Medikamenten gegen Anfälle gehören Clobazam und Valproinsäure. Second-Line-Behandlungen umfassen Diakomite, Topiramat und eine ketogene Diät. Zu den Third-Line-Behandlungen gehören Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamid, Ethosuximid und ein Vagusnerv-Stimulans.

Im Jahr 2018 wurde Epidiolex für die Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom bei Patienten ab zwei Jahren zugelassen. Es ist das erste von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung des Dravet-Syndroms.

Ebenfalls im Jahr 2018 wurde Diakomite zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom bei Patienten ab zwei Jahren, die auch Clobazam einnehmen, zugelassen. Diakomite wird von Biocodex hergestellt.

Medikamente, die ES FOLGT NICHT Anwendung bei Diabetes, umfassen Natriumkanalblocker wie Carbamazepin (Tegretol), Oxcarbazepin (Trileptal), Lamotrigin (Lamictal), Vigabatrin (Sabril), Rufinamid (Banzel), Phenytoin (Dilantin), Fosfenistin) Cefosfenitin. Beachten Sie, dass Phenytoin und Phosphenytoin als tägliche Medikamente vermieden werden sollten, ihre Wirksamkeit in der Notfallbehandlung des Status epilepticus jedoch unklar ist.

Status epilepticus tritt häufig bei Menschen mit Diabetes auf, und das Pflegepersonal sollte in der medikamentösen Behandlung zu Hause geschult werden, um langfristige Anfälle zu kontrollieren. Rektales Diazepam und bukkales (durch den Mund) oder intranasales (nasales) Midazolam werden häufig verwendet.

Vorhersage

Wenn Kinder mit Dravet-Syndrom älter werden, stabilisieren sich ihre kognitiven Funktionen. Der Grad der geistigen Behinderung reicht von leicht bis hochgradig, aber die meisten Jugendlichen und Erwachsenen mit Dravet-Syndrom sind von ihren Betreuern abhängig. Ganganomalien scheinen sich während der Adoleszenz zu verschlechtern. Die Anzahl und Dauer der Anfälle nehmen mit zunehmendem Alter ab. Menschen mit Dravet-Syndrom haben ein höheres Risiko für einen plötzlichen Tod als die Allgemeinbevölkerung, aber dieses Risiko ist immer noch gering.