Hämophagozytische Lymphohistiozytose: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist eine hämophagozytische Lymphohistiozytose?

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine überaktive, abnormale Immunantwort verursacht wird. Das Immunsystem ist das natürliche Abwehrsystem des Körpers gegen fremde oder eindringende Organismen oder Stoffe. Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk aus Zellen, Geweben, Organen und Proteinen, die zusammenarbeiten, um den Körper gesund zu erhalten. Bei HLH reagiert das Immunsystem auf einen Reiz oder Auslöser, oft eine Infektion, aber die Reaktion ist unwirksam und anormal. Diese unwirksame, abnormale Reaktion verursacht viele Anzeichen und Symptome, die, wenn sie nicht behandelt werden, möglicherweise lebensbedrohlich werden können. Einige Patienten können eine genetische Prädisposition für die Entwicklung einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose haben. Es wird die primäre oder familiäre Form genannt. In anderen tritt die Krankheit sporadisch auf, normalerweise mit einer prädisponierenden Erkrankung oder Störung. Sie wird Sekundärform genannt. Sekundärformen sind häufiger als familiäre. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose betrifft am häufigsten Säuglinge von der Geburt bis zum Alter von 18 Monaten, kann aber auch Menschen jeden Alters betreffen. Eine frühzeitige Diagnose und eine zeitnahe Behandlung sind unabdingbar.

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine Erkrankung mit unterschiedlichen Ursachen. Es gibt mehrere Namen, die verwendet werden, um diesen Zustand zu beschreiben. Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (familiäre HLH) bezeichnet genetische Formen, die durch eine abnorme Genvariante verursacht werden. Ab April 2018 wurden mehrere Genanomalien als Ursachen identifiziert. Makrophagenaktivierungssyndrom (CAM) ist ein Begriff, der verwendet wird, um hämophagozytische Lymphohistiozytose zu beschreiben, die bei Menschen mit Autoimmun- oder autoinflammatorischen Erkrankungen auftritt. Es ist eine Art sekundärer HLH. Die am häufigsten mit CAM assoziierten Erkrankungen sind juvenile systemische Arthritis, Erwachsener Morbus Still und systemischer Lupus erythematodes.

Anzeichen und Symptome

Der Beginn und der Schweregrad der hämophagozytischen Lymphohistiozytose können von Person zu Person stark variieren. Auch die spezifischen Symptome, die sich entwickeln, können sehr unterschiedlich sein, obwohl die Krankheit oft mehrere Organe schädigt. Normalerweise entwickeln die Patienten Fieber, Hautausschlag, Lebervergrößerung (Hepatomegalie) und erhöht Milz (Splenomegalie). Fieber kann langanhaltend und hartnäckig sein, oft ohne Reaktion auf Antibiotika. Manchmal vergrößern sich auch die Lymphknoten (Lymphadenopathie). Lymphknoten sind Teil des Lymphsystems, Blutgefäße, Kanäle und Knoten, die bestimmte proteinreiche (lymphatische) und Blutzellen filtern und verteilen Karosserie. Lymphknoten sind kleine Strukturen, die sich in Gruppen im ganzen Körper befinden und helfen, schädliche Substanzen aus dem Körper zu filtern oder zu entfernen.

Diese ersten Anzeichen und Symptome werden als unspezifisch bezeichnet. Dies bedeutet, dass diese Anzeichen und Symptome vielen anderen Krankheiten oder Zuständen gemeinsam sind, was eine korrekte Diagnose erschweren kann.

Patienten können auch niedrige Werte der zirkulierenden roten Blutkörperchen (Anämie) und eine geringe Menge an zirkulierenden Blutplättchen (Thrombozytopenie). Rote Blutkörperchen transportieren Sauerstoff zum Körper, und Blutplättchen ermöglichen dem Körper, Gerinnsel (Blutgerinnsel) zu bilden, die die Blutung stoppen. Bei Patienten mit Anämie können Müdigkeit, erhöhtes Schlafbedürfnis, Schwäche, Schwindel, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, blasse Haut, Kurzatmigkeit (Kurzatmigkeit) und Herzprobleme. Patienten mit Thrombozytopenie sind anfälliger für Blutergüsse nach minimalem Trauma und für spontane Blutungen aus den Schleimhäuten, insbesondere aus dem Zahnfleisch und der Nase.

Manche Menschen können neurologische Symptome entwickeln, einschließlich Epilepsie, Veränderungen des Geisteszustands und der Reizbarkeit, Lähmung bestimmter Hirnnerven und Probleme mit der Koordination willkürlicher Bewegungen (Ataxie). Bei Patienten besteht das Risiko, ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom zu entwickeln, das schnelle Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle und Sehstörungen verursacht. Neurologische Probleme treten am häufigsten bei familiärer hämophagozytärer Lymphohistiozytose auf.

Abhängig vom spezifischen Organsystem der Person können zusätzliche Symptome auftreten. Diese Symptome können erhebliche Atemprobleme (Lungendysfunktion), schwere Blutdruck (Hypotonie), Leberentzündung (Hepatitis), Nierenfunktionsstörung, Gelbfärbung der Haut und Proteine Auge (Gelbsucht), Ödem aufgrund von Flüssigkeitsansammlungen, Blähungen wegen Flüssigkeitsansammlung (Bauchwassersucht) und verschiedene Hautprobleme, einschließlich weit verbreiteter Rötung der Haut aufgrund von Entzündungen (Erythrodermie), Hautausschlägen, Blutflecken (Purpura) und winzigen Flecken auf der Haut (Petechien).

Ursachen und Risikofaktoren

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose wird in primäre und sekundäre (erworbene) Formen unterteilt. Der Zustand resultiert aus einer ineffektiven, abnormalen Reaktion des Immunsystems auf einen Reiz oder Auslöser. Die zugrunde liegenden Mechanismen hinter der Entwicklung von Anzeichen und Symptomen sind komplex. Es gibt eine Überproduktion und überaktive Zellen des Immunsystems, die Histiozyten und T-Zellen genannt werden. Dies sind Arten von weißen Blutkörperchen, die die primäre Zelle des Immunsystems sind und dem Körper helfen, Infektionen zu bekämpfen.

Histiozyten (auch Makrophagen genannt) sind große phagozytische Zellen, die normalerweise eine Rolle bei der Reaktion auf Infektionen und Verletzungen spielen. Eine phagozytische Zelle ist jede Fresszelle, die eindringende Mikroorganismen oder Zelltrümmer verschlingt und zerstört. Makrophagen sezernieren auch Zytokine, Proteine, die andere Zellen des Immunsystems stimulieren oder unterdrücken und als Reaktion auf Krankheiten Entzündungen fördern. Eine Überproduktion von Zytokinen führt schließlich zu schweren Gewebeschäden. Makrophagen können auch fälschlicherweise gesundes Gewebe, einschließlich gesunder Blutzellen, verschlingen und zerstören, was als Hämophagozytose bezeichnet wird. Zytotoxische Lymphozyten, zu denen T-Zellen und natürliche Killerzellen gehören, funktionieren nicht richtig. Diese Zellen eliminieren andere Zellen, die beschädigt, gestresst oder infiziert sind. Bei HLH können zytotoxische Lymphozyten die aktivierten Makrophagen nicht abtöten, was ihnen ermöglicht akkumulieren sich abnormal in den Organen und Geweben des Körpers, was diese Unwirksamkeit weiter aktiviert Immunreaktion. Diese Anomalien des Immunsystems verursachen die übermäßige Entzündung und Gewebezerstörung, die diesen Zustand charakterisieren.

- Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Die primäre Form von HLH ist mit abnormen Varianten in bestimmten Genen verbunden. Gene liefern Anweisungen für die Herstellung von Proteinen, die bei vielen Körperfunktionen eine entscheidende Rolle spielen. Wenn eine Genmutation auftritt, kann das Proteinprodukt fehlerhaft, ineffektiv, nicht vorhanden oder überproduziert sein. Abhängig von den Funktionen eines bestimmten Proteins kann es viele Organsysteme im Körper beeinflussen.

Es wurden mindestens vier verschiedene Gene identifiziert, die zu einer genetischen Prädisposition für die Entwicklung von HLH führen. Eine genetische Veranlagung bedeutet, dass eine Person das Gen oder die Gene für eine bestimmte Störung hat, sich die Störung jedoch nicht entwickelt, es sei denn, andere Faktoren helfen, die Störung auszulösen. Es wurden vier Gene identifiziert - das sind PRF1 (familiäre hämophagozytische Lymphozytose Typ 2), UNC13D (familiäre hämophagozytische Lymphozytose Typ 3), STX11 (familiäre hämophagozytische Lymphozytose Typ 4 und STXBP2 (familiäre hämophagozytische Lymphozytose Typ 1).

Diese Gene produzieren Proteine, die eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen. Sie spielen eine Rolle beim Abschalten oder Abtöten aktivierter Immunzellen, wenn sie nicht mehr benötigt werden. Aufgrund von Variationen (Mutationen) in diesen Genen produzieren die Gene nicht genug oder ineffektive Versionen dieser Proteine. Als Ergebnis bleiben aktivierte Immunzellen, die normalerweise deaktiviert oder zerstört werden müssen, bestehen und funktionieren weiter und schädigen schließlich gesunde Zellen und Gewebe.

Genetische Krankheiten werden durch eine Kombination von Genen für ein bestimmtes Merkmal definiert, die auf Chromosomen von Vater und Mutter gefunden werden. Erbkrankheiten in einem rezessiven Muster treten auf, wenn eine Person von jedem Elternteil die gleiche Genvariante für das gleiche Merkmal erbt. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erhält, ist sie Träger der Krankheit, aber normalerweise asymptomatisch. Das Risiko für zwei Trägereltern, das defekte Gen weiterzugeben und damit ein krankes Kind zu bekommen, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger wird, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält und für dieses Merkmal genetisch normal ist, beträgt 25 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Manche Menschen können unterschiedliche Varianten haben, die jede Kopie eines der Krankheitsgene betreffen (komplexe Heterozygoten), während andere Menschen eine digene Vererbung haben können. Digene Vererbung bedeutet, dass sie eine abnorme Variante in zwei verschiedenen Genen aufweisen, von denen bekannt ist, dass sie mit hämophagozytärer Lymphohistiozytose in Verbindung stehen.

Bei einigen Patienten ist die hämophagozytische Lymphohistiozytose Teil einer umfassenderen genetischen Störung. Zu diesen Störungen gehören das Griszelli-Syndrom Typ 2, Chédiak-Higashi-Syndrom, X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom, Mangel an Interleukin-2-induzierter T-Zell-Kinase, Mangel CD27, Germanisch-Pudlak-Syndrom, lysinurische Proteinintoleranz und chronische Granulomatose Krankheit. Bei einigen Patienten kann die hämophagozytische Lymphohistiozytose das einzige klinische Problem sein.

- Sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Bei Personen mit sekundärer (oder erworbener) HLH entwickelt sich die Krankheit aufgrund einer erhöhten pathologischen Reaktion des Immunsystems, die aus unbekannten Gründen auftritt. Es gibt keine Familienanamnese dieser Störung und es können keine bekannten genetischen Faktoren identifiziert werden. Zu den Bedingungen, die zu einer sekundären hämophagozytischen Lymphohistiozytose führen können, gehören Virusinfektionen, insbesondere Epstein Barr Virusandere Infektionen, einschließlich bakterieller, viraler und Pilzinfektionen, ein geschwächtes oder unterdrücktes Immunsystem, Autoimmunerkrankungen, autoinflammatorische Erkrankungen, rheumatologische Erkrankungen wie juvenile idiopathische Arthritis, Stoffwechselstörungen. und Krebs wie Non-Hodgkin-Lymphom.

Die genaue Art und Weise, in der diese prädisponierenden Erkrankungen Anzeichen und Symptome verursachen, und insbesondere, wie sie eine unwirksame, abnormale Immunantwort bei hämophagozytärer Lymphohistiozytose verursachen, nicht vollständig studiert.

Betroffene Populationen

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose betrifft am häufigsten Säuglinge oder Kleinkinder, kann aber auch Menschen jeden Alters betreffen. Die Krankheit betrifft Jungen und Mädchen gleichermaßen. Erwachsene Männer sind etwas häufiger als Frauen. Die genaue Häufigkeit und Prävalenz sind unbekannt. Seltene Erkrankungen werden oft fehldiagnostiziert oder fehldiagnostiziert, was es schwierig macht, die wahre Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung zu bestimmen. Etwa 25% der Menschen mit dieser Erkrankung sind familiär.

Symptomatische Störungen

Die Symptome der folgenden Erkrankungen können denen der hämophagozytischen Lymphohistiozytose ähneln, und es ist sehr wichtig, diese Erkrankungen davon zu unterscheiden.

Es gibt viele verschiedene Erkrankungen, die ähnliche Anzeichen und Symptome wie bei der hämophagozytischen Lymphohistiozytose aufweisen können. Diese schließen ein

• Di Georgi-Syndrom (Di Georgie);
• Kawasaki-Krankheit;
• Tuberkulose;
• Leishmaniose;
• multiples Organdysfunktionssyndrom;
• Enzephalitis;
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom);
• autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom;
• thrombotische Thrombozytopenie purpura;
• hämolytisch-urämisches Syndrom.

Leber erkrankung und einige Infektionen können auch einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose ähneln.

Diagnose

Die Diagnose basiert auf der Identifizierung charakteristischer Symptome, einer ausführlichen Anamnese des Patienten, einer gründlichen klinischen Untersuchung und verschiedenen spezialisierten Tests. Es wurden Leitlinien veröffentlicht, in denen die für die Diagnose von HLH erforderlichen Kriterien detailliert beschrieben werden. Liegen fünf der folgenden acht Symptome vor, kann eine klinische Diagnose gestellt werden.

Zu diesen acht Symptomen gehören:

• Fieber;
• Vergrößerung der Milz (Splenomegalie);
• niedrige Konzentrationen von roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen (Zytopenie);
• ungewöhnlich hohe Werte eines Fetts namens Triglycerid in Ihrem Blut (Hypertriglyceridämie) oder niedrige Werte eines bestimmten Blutgerinnungsproteins (Hypofibrinogenämie);
• Zerstörung von Blutzellen durch Makrophagen (Hämophagozytose) im Knochenmark;
• geringe oder fehlende Aktivität natürlicher Killerzellen;
• Abnormal hohe Blutspiegel eines Proteins, das an Eisen bindet (Ferritinämie)
• erhöhte Spiegel des löslichen Interleukin-2-Rezeptors (sCD25), ein spezialisiertes Protein, das sich im Blut anreichert, wenn das Immunsystem stimuliert wird.

Da die Symptome der hämophagozytischen Lymphohistiozytose unspezifisch sind, können Patienten oft eine Langzeiterkrankung überleben und vor der Diagnose ins Krankenhaus eingeliefert werden.

- Analysen.

Ärzte können Bluttests anordnen, um die Gesamtzahl der Blutkörperchen zu bestimmen, bei denen die Werte der roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen und Blutplättchen gemessen werden. Bluttests können auch ungewöhnlich hohe Ferritinwerte oder hohe Triglyceridwerte aufdecken. Ärzte können auch Bluttests durchführen, um nach Anzeichen einer Infektion im Blut zu suchen und Tests durchführen, um festzustellen, wie gut das Blut gerinnt (Gerinnungsstudien). Ärzte können auch Tests anordnen, die die Gesundheit und Funktion der Leber beurteilen können.

Manchmal eine Knochenmarkbiopsie (chirurgische Entnahme und mikroskopische Untersuchung einer Gewebeprobe) und Untersuchen Sie es auf Anzeichen einer Hämophagozytose, Anzeichen einer Infektion oder infektiösen Organismen oder einer Stauung Makrophagen.

Molekulargenetische Tests können bei einigen Patienten die Diagnose einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose bestätigen. Molekulargenetische Tests können Mutationen in einem von vier spezifischen Genen erkennen, die bekannt sind familiäre Formen dieser Störung verursachen, steht aber nur als diagnostische Leistung in spezialisierten Laboratorien.

Standardbehandlungen

Die Behandlung der hämophagozytischen Lymphohistiozytose zielt darauf ab, spezifische Symptome zu beseitigen, die bei jeder Person auftreten. Die Behandlung kann die koordinierten Bemühungen eines Spezialistenteams erfordern. Kinderärzte, Fachärzte für Diagnose und Behandlung von Blutkrankheiten (Hämatologen), Fachärzte für Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen (Onkologen), Fachärzte für Diagnose und Behandlung von Krankheiten Immunsystem (Immunologen), Genetiker (für familiäre Formen), Sozialarbeiter und andere Gesundheitsberufe benötigen möglicherweise eine systematische und integrierte Planung Behandlung. Auch psychosoziale Unterstützung ist für die ganze Familie wichtig. Eine genetische Beratung kann für Betroffene und ihre Familien von Vorteil sein.

Spezifische therapeutische Verfahren und Interventionen können in Abhängigkeit von vielen Faktoren variieren, wie z. B. der zugrunde liegenden Ursache; das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter Symptome; die Gesamtschwere der Symptome und Störung; Alter und allgemeiner Gesundheitszustand einer Person; und/oder andere Elemente. Entscheidungen über die Anwendung bestimmter Medikamentenschemata und / oder anderer Behandlungen müssen getroffen werden Ärzte und andere Mitglieder des medizinischen Teams nach sorgfältiger Absprache mit dem Patienten, basierend auf seinen Besonderheiten Fall; eine gründliche Erörterung der potenziellen Vorteile und Risiken, einschließlich möglicher Nebenwirkungen und Langzeitwirkungen; Patientenpräferenzen; und andere relevante Faktoren.

Opfer, deren allgemeiner Gesundheitszustand ausreichend stark ist, können sich einer Behandlung der Grunderkrankung unterziehen, zum Beispiel Medikamente zur Behandlung einer zugrunde liegenden Infektion oder eine geeignete Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Krebs. Die Behandlung der Grunderkrankung kann den Auslöser beseitigen, der zu der abnormalen Reaktion des Immunsystems geführt hat.

Opfer, deren Gesundheitszustand sich verschlechtert, benötigen eine sofortige HLH-spezifische Behandlung. 1994 veröffentlichte die Histiocyte Society Leitlinien zur Behandlung dieser Erkrankung (HLA-94). Es gab auch veröffentlichte Studien aus dem Jahr 2004 (HLA-2004), die etwas anders waren.

Diese Behandlungsschemata umfassen Chemotherapie und Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken (Immunsuppressiva). Sie zielen auf überaktive Zellen des Immunsystems und zerstören sie, wodurch die lebensbedrohliche Entzündung reduziert wird, die für die hämophagozytische Lymphohistiozytose charakteristisch ist.

Nach der Erstbehandlung, die etwa 8 Wochen dauert, werden die Patienten nach und nach von anderen Medikamenten abgestellt. Wenn die Opfer auf diese Behandlung nicht gut angesprochen haben, kann eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen werden. Diese Behandlung wird auch für Menschen mit Mutationen in bekannten HLH-Genen empfohlen, die zentralnervös sind System- und Blutkrebs (hämatologische bösartige Neubildung), der nicht anspricht Behandlung.

Die allogene Stammzelltransplantation ist ein Verfahren, bei dem Stammzellen einer betroffenen Person durch Stammzellen eines geeigneten gesunden Spenders ersetzt werden. Stammzellen sind spezielle Zellen im Knochenmark, die verschiedene Arten von Blutkörperchen produzieren (zum Beispiel rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen, Blutplättchen).

Patienten erhalten hohe Dosen Chemotherapie oder Bestrahlung, um Stammzellen zu zerstören. Die Stammzellen werden dann durch Spenderzellen ersetzt. Die allogene Stammzelltransplantation ist ein Hochrisiko-Verfahren mit möglichen Nebenwirkungen.

Manche Menschen benötigen möglicherweise eine Bluttransfusion, weil sie niedrige Werte an zirkulierenden roten Blutkörperchen oder Blutplättchen haben. Einige Ärzte können Antibiotika empfehlen, um eine Infektion zu verhindern (prophylaktische Therapie).

Im Jahr 2018 wurde Hamifant (emapalumab) zur Behandlung von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit primärer HLH zugelassen, in die eine refraktäre, rezidivierende oder fortschreitende Krankheit haben oder eine traditionelle. nicht vertragen HLH-Therapie.

Vorhersage

Die Gesamtsterblichkeitsrate beträgt 50 %. Zu den ungünstigen prognostischen Faktoren gehörten HLH in Verbindung mit malignen Neoplasien, mit die Hälfte der Patienten starb nach 1,4 Monaten, verglichen mit 22,8 Monaten bei Patienten mit HLH, die nicht mit Tumor.

In einigen Fällen kann die sekundäre HLH selbstlimitierend sein, da die Patienten vollständig erholen sich nach nur unterstützender Behandlung (z. B. nur intravenös) Immunoglobulin). Eine Langzeitremission ohne zytotoxische und immunsuppressive Therapie ist jedoch unwahrscheinlich bei den meisten Erwachsenen mit HLH und bei Patienten mit zentralem Nervensystem (Kopf und/oder Wirbelsäule) Gehirn).