Bakteriophagen: Was sie sind, Funktion und klinische Bedeutung

Was sind Bakteriophagen?

Bakteriophagenauch bekannt als Phagensind Viren, die sich nur in Bakterienzellen infizieren und vermehren. Sie sind in der Umwelt allgegenwärtig und gelten als der am häufigsten vorkommende biologische Wirkstoff auf der Erde. Sie sind äußerst unterschiedlich in Größe, Morphologie und genomischer Organisation. Sie bestehen jedoch alle aus einem Nukleinsäure-Genom, das in Phagen-kodierte. eingekapselt ist Kapsidproteine, die genetisches Material schützen und dessen Abgabe an das nächste vermitteln Wirtszelle. Die Elektronenmikroskopie hat es ermöglicht, Hunderte von Phagentypen im Detail zu visualisieren, von denen einige Köpfe, Beine und Schwänze haben. Trotzdem sind Bakteriophagen unbeweglich und hängen von der Brownschen Bewegung ab, um ihre Ziele zu erreichen.

Bakteriophagen sind wie alle Viren sehr artspezifisch in Bezug auf ihren Wirt und infizieren meist nur eine Bakterienart oder sogar bestimmte Stämme innerhalb einer Art. Sobald sich ein Bakteriophage an einen anfälligen Wirt anheftet, implementiert er eine von zwei Replikationsstrategien: lytisch oder lysogen.

Während des Zyklus lytische Replikation Der Phage heftet sich an ein anfälliges Wirtsbakterium, fügt sein Genom in das Zytoplasma der Wirtszelle ein und verwendet die Ribosomen des Wirts, um seine Proteine ​​zu produzieren. Wirtszellressourcen werden schnell in virale Genome und Kapsidproteine ​​umgewandelt, die zu mehreren Kopien des ursprünglichen Phagen zusammengesetzt werden. Wenn eine Wirtszelle stirbt, wird sie aktiv oder passiv lysiert, wodurch ein neuer Bakteriophage freigesetzt wird, um eine andere Wirtszelle zu infizieren.

In einer Schleife lysogene Replikation der Phagen bindet sich auch an ein empfängliches Wirtsbakterium und führt sein Genom in das Zytoplasma der Wirtszelle ein. Das Phagengenom wird jedoch stattdessen in das Chromosom der Bakterienzelle integriert oder als ein episomales Element, bei dem es in beiden Fällen repliziert und auf bakterielle Tochterzellen übertragen wird, ist nicht sie zu töten. Integrierte Phagengenome werden als Prophagen bezeichnet, und Bakterien, die sie enthalten, werden als Lysogene bezeichnet. Prophagen können in den lytischen Replikationszyklus zurückkehren und ihren Wirt töten, meistens als Reaktion auf sich ändernde Umweltbedingungen.

Bakteriophagenfunktion

Obwohl Bakteriophagen menschliche Zellen nicht infizieren und sich darin vermehren können, sind sie ein wichtiger Bestandteil das menschliche Mikrobiom und wichtigster Vermittler des genetischen Austauschs zwischen pathogenen und nicht-pathogenen Bakterien. Die Übertragung von Genen von einem Bakterienstamm auf einen anderen durch einen Bakteriophagen wird als Transduktion bezeichnet und kann generalisiert oder spezifisch erfolgen.

• Bei der "generalisierten" Transduktion werden zufällige Fragmente bakterieller genomischer DNA darin verpackt Phagenkapside statt genomischer Phagen-DNA, da die Wirtszelle aus dem Lyse zerfällt Reproduzieren. Wenn ein Phagen, der diese bakterielle DNA trägt, sie in eine gesunde Wirtszelle einführt, kann er sich in das Chromosom dieses Bakteriums integrieren und sein Genom und das Genom von Tochterzellen verändern.
• Es wird angenommen, dass während der "spezialisierten" Transduktion lysogene Phagen, die in einer Bakterienpopulation amplifiziert werden, einen Teil der bakteriellen DNA mit ihrem Genom ausschneiden, wodurch ein Zyklus der lytischen Replikation eingeleitet wird. Da Lysogene dieselbe Integrationsstelle haben, transduzieren alle nachkommenden Phagen dasselbe bakterielle Gen auf ihre neuen Wirte.

Zusätzlich zum genetischen Austausch können Bakteriophagen mikrobielle Populationen verändern, weil sie bestimmte Arten von Bakterien erbeuten, ohne andere zu schädigen. Seit über 100 Jahren versuchen Forscher, diese Eigenschaft zur Behandlung pathogener bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier zu nutzen. Während wilde Phagen wahrscheinlich eine vorübergehende Wirkung auf Populationen wilder Bakterien haben, gibt es viele Hindernisse für den klinischen Einsatz von lytischen Bakteriophagen als antimikrobielle Therapie (Phagentherapie) in von Leuten.

Erstens sind wilde Bakterienstämme sehr vielfältig und viele von ihnen sind resistent gegen einen oder mehrere Phagen. Viele Resistenzmechanismen sind bekannt, ein bekanntes Beispiel ist beispielsweise das CRISPR-Cas9-System, das derzeit als ein Werkzeug zur genetischen Manipulation im Labor, das sich als bakterieller Abwehrmechanismus gegen Bakteriophagen herausstellt Infektionen. Darüber hinaus sind Phagen viel immunogener als antimikrobielle Arzneimittel und werden durch das retikuläre Endothelsystem schnell aus dem Blut entfernt. Ihre große Größe im Vergleich zu antimikrobiellen Mitteln wird ihre topische Anwendung wahrscheinlich einschränken, wenn wirksame Phagencocktails gefunden werden. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass die Verwendung von Phagenenzymen, die bakterielle Zellwände durchdringen können, eine einfachere Strategie sein könnte. Bis heute gibt es keine randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit beider Strategien beim Menschen zeigen.

Klinische Bedeutung

Phagen sind aus mehreren Gründen von klinischer Bedeutung. Erstens werden viele hochpathogene bakterielle Toxine durch Bakteriophagengenome kodiert, so dass das Wirtsbakterium nur dann pathogen ist, wenn es durch den Toxin-kodierenden Phagen lysogenisiert wird. Beispiele sind Cholera-Toxin in Vibrio cholerae, Diphtherie-Toxin in Corynebacterium diphtheriae, Botulinum-Neurotoxin in Clostridium botulinum, binäres Toxin in Clostridium difficile, und Shiga-Toxin der Art Shigella. Ohne Phagen-kodierte Toxine sind diese Bakterienarten entweder viel weniger pathogen oder gar nicht pathogen. Warum Phagen diese Toxine kodieren, ist unbekannt. Während das Cholera-Toxin wahrscheinlich sowohl dem Phagen als auch dem Wirt hilft, ihre nächste Beute zu erreichen, indem es starker, wässriger Durchfall, Lähmung durch Botulinumtoxin scheint das Gegenteil zu haben der Effekt.

Zweitens sind Bakteriophagen Vektoren für den horizontalen Gentransfer, einschließlich Gene für antimikrobielle Resistenz. Sie wurden auch entwickelt, um Gene für den klinischen Nutzen in bestimmte Stämme einzuführen, obwohl sich ihr Einsatz derzeit in der Testphase befindet.

Der dritte klinisch bedeutsame Aspekt von Bakteriophagen besteht darin, dass ihr Nachweis als Biomarker für die Anwesenheit ihres Wirts in einer komplexen Umweltprobe verwendet werden kann. Am häufigsten werden sie als Ersatz für die fäkale Kontamination von Wasserquellen verwendet. Wenn der Phagen vorhanden ist, ist höchstwahrscheinlich auch ein Wirt vorhanden. Auf der anderen Seite wurden Phagen so konstruiert, dass sie ein nachweisbares Molekül wie Luciferase, wenn sie ihren Wirt infizieren, um Bakterien in einer gemischten Probe nachzuweisen Umfeld .

Obwohl Bakteriophagen weitgehend durch neue Technologien ersetzt werden, haben sie aufgrund ihrer Fähigkeit, zwischen Stämmen derselben Bakterienart zu unterscheiden, auch klinische Bedeutung. Die meisten der untersuchten Bakterienarten besitzen mehrere pathogene Bakteriophagen, ebenso wie der Mensch als Spezies für mehrere Viren anfällig ist. Verschiedene Stämme innerhalb einer Art sind gegen einige Phagen resistent, andere jedoch nicht. Durch systematisches Infizieren jedes Stammes mit einem Standardpanel von Phagen für diese Spezies kann jeder Stamm durch die Art der Sensitivität und Resistenz gegenüber jedem Phagentyp identifiziert werden. Zum Tippen von Phagen Staphylococcus aureusverwendet zum Beispiel ein standardisiertes Panel von Bakteriophagen, das international weit verbreitet ist, um Stämme zu differenzieren S. aureus. Vor der Entwicklung molekularer Techniken zu diesem Zweck, wie der Multilocus-Sequenztypisierung und Pulsfeld-Gelelektrophorese, Phagentypisierung war das Standardkriterium für die Verfolgung von Stämmen in epidemiologische Zwecke.

Schließlich waren Bakteriophagen die erste entdeckte Virusart und wurden Teil vieler grundlegender Entdeckungen der Molekularbiologie. Zum Beispiel Beweise dafür, dass die DNA ein Molekül war, das genetische Informationen überträgt, die wichtigste Mechanismen der Genregulation und des genetischen Codes, um nur einige zu nennen, wurden mithilfe von Bakteriophagen.