Anemia de Fanconi: que es, causas, síntomas, tratamiento

¿Qué es la anemia de Fanconi?

Anemia de Fanconi (abbr. AF) Es una enfermedad genética rara en la categoría de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea. La mitad de los pacientes son diagnosticados antes de los 10 años y alrededor del 10% de la enfermedad ya se diagnostica en la edad adulta.

Los pacientes afectados padecen defectos de nacimiento como baja estatura, pulgares anormales y / o radiales huesos, pigmentación de la piel, cabeza pequeña, ojos pequeños, estructuras anormales de los riñones y anomalías del corazón y esqueleto.

El trastorno a menudo se asocia con una deficiencia progresiva de toda la producción de células sanguíneas de la médula ósea: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer de las células productoras de sangre en la médula ósea, llamado leucemia mieloide aguda (LMA) o tumores de cabeza, cuello, piel, tracto gastrointestinal o genital formas.

La anemia de Fanconi ocurre por igual en hombres y mujeres, y en todos los grupos étnicos. Por lo general, se hereda como un trastorno genético autosómico recesivo, pero también se ha informado de la herencia ligada al cromosoma X.

Hay varios subtipos de FA, que son el resultado de la herencia de dos mutaciones genéticas en cada uno de al menos 18 genes diferentes. La mayoría de los subtipos tienen síntomas y signos característicos. La anemia de Fanconi no es lo mismo que el síndrome de Fanconi, un trastorno renal poco común.

Signos y síntomas

Los síntomas de la anemia de Fanconi varían de persona a persona. Los síntomas identificados incluyen una variedad de anomalías físicas, insuficiencia de la médula ósea y un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Las anomalías físicas generalmente se manifiestan en la primera infancia, pero rara vez se diagnostican en la edad adulta. Los problemas con la producción de sangre a menudo se desarrollan entre los 6 y los 8 años de edad.

En la mayoría de los casos, la médula ósea afectada se presenta en la mayoría de los pacientes, aunque la progresión y la edad de aparición difieren. Los pacientes que viven en la edad adulta pueden desarrollar cánceres de cabeza y cuello, cánceres ginecológicos y / o gastrointestinales. a una edad mucho más temprana que la población general, independientemente de si habían tenido o no problemas sanguíneos anteriores.

- Anormalidades físicas.

Al menos el 60% de las personas con FA nacen con al menos una anomalía física. La anomalía puede incluir cualquiera de los siguientes:

• baja estatura;
• anomalías en el pulgar y la mano: dedos adicionales, deformidad o ausencia de pulgares, o uno de los huesos del antebrazo incompleto o faltante;
• anomalías del esqueleto de las caderas, la columna vertebral o las costillas;
• problemas estructurales de los riñones;
• pigmentación de la piel;
• cabeza pequeña;
• ojos pequeños, bizcos o muy abiertos;
• bajo peso al nacer;
• problemas gastrointestinales;
• pequeños órganos reproductores en los hombres;
• defectos en los tejidos que separan las cámaras del corazón.

Personas con anémico pueden experimentar:

• fatiga;
• mayor necesidad de dormir;
• debilidad;
• mareo;
• irritabilidad;
• dolor de cabeza;
• color de piel pálido;
• dificultad para respirar;
• síntomas cardíacos.

Puede haber moretones excesivos después de un traumatismo mínimo y sangrado espontáneo de las membranas mucosas, especialmente las encías y la nariz.

- Insuficiencia de la médula ósea.

La médula ósea es una sustancia esponjosa que se encuentra en el centro de los huesos largos del cuerpo. La médula ósea produce células especializadas (células madre hematopoyéticas) que crecen en eventualmente se convierten en eritrocitos (glóbulos rojos), leucocitos (glóbulos blancos) y plaquetas. Las células ingresan al torrente sanguíneo para viajar por todo el cuerpo para llevar a cabo sus funciones específicas. Los glóbulos rojos transportan oxígeno al cuerpo, los glóbulos blancos ayudan a combatir las infecciones y las plaquetas permiten que el cuerpo forme coágulos para detener el sangrado.

La insuficiencia progresiva de la médula ósea suele aparecer a los 10 años y suele ir acompañada de recuentos bajos de plaquetas o de glóbulos blancos. A la edad de 40-50 años, la incidencia estimada de insuficiencia de la médula ósea como primer evento grave supera el 50%.

Los afectados desarrollan niveles bajos de todos los elementos celulares en la médula ósea: glóbulos rojos y blancos y plaquetas, que pueden provocar lo siguiente:

• un nivel bajo de glóbulos rojos circulantes - anemia;
• recuento bajo de leucocitos - leucopenia;
• un nivel bajo de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco) - neutropenia;
• recuento bajo de plaquetas - trombocitopenia;

- Mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas.

Las personas con FA tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertas formas de cáncer, incluida la leucemia mieloide aguda y tumores sólidos específicos, que la población general.

Las personas afectadas pueden tener un riesgo extremadamente alto de desarrollar cánceres que afecten el área de la cabeza y el cuello, el tracto gastrointestinal, el esófago o las áreas ginecológicas. La mayoría de estos son una forma específica de cáncer conocida como carcinoma de células escamosas. Los pacientes con FA en los que la insuficiencia de la médula ósea se trata con hormonas masculinas (llamadas "andrógenos") tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado.

En aproximadamente el 30 por ciento de los casos relacionados con el cáncer, el desarrollo de un tumor maligno precede al diagnóstico de FA.

Causas de la anemia de Fanconi

Los cromosomas en las células de las personas con anemia de Fanconi no pueden reparar el daño. ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por lo tanto, se destruyen y reorganizan fácilmente (inestabilidad cromosómica). El ADN es el portador del código genético y el daño al ADN es un hecho cotidiano común. Para la mayoría de las personas, el daño al ADN se repara. Sin embargo, en las personas con FA, las fracturas y los realineamientos ocurren con más frecuencia y sus cuerpos son lentos o incapaces de reparar el daño.

Las mutaciones en al menos 18 genes pueden causar FA. Las proteínas codificadas por estos genes trabajan juntas en una vía común denominada por FAque entra en juego cuando se produce un daño en el ADN. La vía FA dirige proteínas específicas al sitio de la lesión para que el ADN pueda repararse a sí mismo y continuar siendo copiado (replicado). Ocho proteínas forman un complejo conocido como Complejo de núcleo FA, que activa dos genes para formar proteínas llamadas FANCD2 y FANCI. La activación de estas dos proteínas lleva a las proteínas de reparación del ADN al área de daño del ADN.

80-90% de los casos de la enfermedad ocurren debido a mutaciones en uno de los tres genes, FANCA, FANCC y FANCG. Estos genes proporcionan instrucciones para obtener los componentes del complejo del núcleo FA. Las mutaciones en cualquiera de los muchos genes asociados con el complejo FA principal harán que el complejo sea disfuncional y alterarán toda la vía FA. La interrupción de esta vía conduce a una acumulación de daño en el ADN que puede provocar una muerte celular anormal o un crecimiento anormal. La muerte celular conduce a una disminución en la cantidad de glóbulos y trastornos físicos asociados con la anemia de Fanconi. El crecimiento celular descontrolado puede conducir al desarrollo de leucemia mieloide aguda u otros cánceres.

La mayoría de los casos de FA se heredan de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo para dos padres portadores que transmiten el gen alterado e infectan al bebé es del 25% con cada embarazo. El riesgo de concebir un hijo portador como padre es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los padres que son parientes cercanos (hermano y hermana) son más propensos a padres que tienen el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con una genética recesiva trastorno.

Las mutaciones en los siguientes genes también causan FA y se heredan de manera autosómica recesiva: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 y UBE2T.

Gene FANCB ubicado en el cromosoma X y causa menos del 1% de todos los casos de FA. Este gen se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X.

Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X y ocurren principalmente en hombres. Las mujeres con un gen alterado en uno de sus cromosomas X son portadoras del trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y solo uno porta el gen alterado. Los hombres tienen un cromosoma X, que se hereda de su madre, y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene el gen alterado, desarrollará la enfermedad. Las mujeres con trastorno relacionado con X tienen un 25% de probabilidades de tener una hija portadora similar con cada embarazo, 25% probabilidad de tener una hija no portadora, 25% de probabilidad de tener un hijo afectado por la enfermedad y 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado hijo. Si un hombre con un trastorno ligado al cromosoma X puede reproducirse, transmitirá el gen alterado a todas sus hijas, que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir su gen ligado a X a sus hijos, ya que los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.

Mutaciones genéticas RAD51 causan FA autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen anormal para causar un trastorno específico. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Hasta la fecha, todos los pacientes con FA por mutación genética RAD51 tener espontáneode novo) una mutación genética que se produce en el óvulo o el esperma. En tales situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.

Poblaciones afectadas

La incidencia estimada de anemia de Fanconi es de aproximadamente 1 de cada 136 000 nacimientos. La enfermedad es más común entre los judíos asquenazíes, los romaníes en España y los sudafricanos negros.

Diagnósticos

El diagnóstico de FA se basa en una evaluación clínica cuidadosa, la historia detallada del paciente, la identificación de los rasgos característicos y varias pruebas especializadas.

La prueba definitiva para la FA es actualmente la prueba de ruptura cromosómica: algunas de las células sanguíneas del paciente se tratan en un tubo de ensayo con una sustancia química que une el ADN. Las células normales son capaces de reparar la mayoría de los daños y no se ven gravemente afectadas, mientras que con la enfermedad, las células muestran una marcada destrucción cromosómica. En esta prueba se utilizan comúnmente dos sustancias químicas: DEB (diepoxibutano) y MMC (mitomicina C). Estas pruebas se pueden realizar antes del nacimiento en células de las vellosidades coriónicas o del líquido amniótico.

Se pueden realizar análisis de sangre para determinar los niveles de glóbulos rojos y blancos y plaquetas. El examen de rayos X puede revelar la presencia y extensión de malformaciones esqueléticas y anomalías estructurales internas.

Muchos casos de anemia de Fanconi no se diagnostican en absoluto o no se diagnostican de manera oportuna. Debe sospecharse FA y comprobarse la presencia de cualquier niño nacido con las anomalías del pulgar y la mano descritas anteriormente. Cualquier persona que desarrolle anemia aplásica a cualquier edad debe realizarse una prueba de FA, incluso si no hay otros defectos. Cualquier paciente que desarrolle a una edad temprana un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, gastrointestinal tracto o sistema ginecológico con o sin el uso de tabaco o alcohol, debe ser examinado para AF. Muchos pacientes con FA no muestran otras anomalías. Se debe realizar una prueba de FA antes de considerar el trasplante de células madre para la anemia aplásica o tratamiento del cáncer porque los protocolos estándar de quimioterapia y radiación pueden ser tóxicos para los pacientes con enfermedad.

Las pruebas genéticas moleculares están disponibles para los 18 genes asociados con la FA. Las pruebas de complementación generalmente se realizan primero para determinar qué gen está mutando. Luego, puede analizar la secuencia del gen correspondiente para determinar la mutación específica en ese gen. Si no se identifica ninguna mutación, el análisis de deleción / duplicación de genes está disponible clínicamente.

Análisis de mutación dirigida disponible para la mutación judía Ashkenazi común FANCC.

- Investigación clínica.

Para determinar la extensión de la enfermedad en una persona diagnosticada con FA, se recomiendan las siguientes pruebas, si es necesario:

• Examen de ultrasonido de los riñones y el tracto urinario.
• Una prueba de audición formal.
• Evaluación del desarrollo (especialmente importante para los niños pequeños y en edad escolar).
• Ponerse en contacto con un oftalmólogo, otorrinolaringólogo, endocrinólogo, cirujano de mano, ginecólogo (para mujeres, según se indique), gastroenterólogo, urólogo, dermatólogo, cirujano otorrinolaringólogo, consultor genético.
• Evaluación por un hematólogo, que incluye hemograma completo, hemoglobina fetal y aspirado de médula ósea para estudios de morfología celular y cromosomas (citogenética), así como biopsia para determinar la celularidad.
• Tipificación de HLA de individuos, hermanos y padres para considerar el trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Tipificación sanguínea completa.
• Química sanguínea (evaluación del estado del hígado, riñones, glándula tiroides, lípidos y hierro).

Tratamiento de la anemia de Fanconi

El tratamiento de la anemia de Fanconi se centra en los síntomas específicos que experimenta cada persona. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Pediatras, cirujanos, cardiólogos, especialistas renales (nefrólogos), urólogos, gastroenterólogos, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos y otorrinolaringólogos), especialistas en ojos y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar el tratamiento de manera sistemática e integral víctima.

Las recomendaciones de tratamiento se acordaron en una conferencia de consenso de 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Administración de andrógenos (hormona masculina): los andrógenos mejoran los recuentos sanguíneos en aproximadamente el 50% de las personas con FA. La respuesta más temprana se da en los glóbulos rojos, con un aumento de la hemoglobina que suele ocurrir durante el primer o segundo mes de tratamiento. Las respuestas al recuento de glóbulos blancos y plaquetas son variables. Las reacciones plaquetarias suelen ser incompletas y es posible que no se noten hasta varios meses de terapia. La mejoría suele ser mayor para el recuento de glóbulos rojos. La resistencia a la terapia puede desarrollarse con el tiempo.
• Factores de crecimiento hematopoyético: El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) puede mejorar el recuento de neutrófilos en algunas personas. Usualmente se usa solo para apoyar enfermedades intercurrentes.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH): la única terapia terapéutica para las manifestaciones hematológicas de la FA. Las células madre de un donante se pueden obtener de la médula ósea, la sangre periférica o la sangre del cordón.
• Tratamiento para el cáncer: El tratamiento de las neoplasias malignas es un desafío debido al aumento de la toxicidad asociada con la quimioterapia y la radiación en la anemia de Fanconi. Se debe tener precaución en centros con experiencia en el tratamiento de pacientes con FA.

La cirugía puede ser necesaria para corregir malformaciones esqueléticas como pulgares y huesos del antebrazo, defectos cardíacos y trastornos gastrointestinales como fístula traqueoesofágica o atresia esofágica y anal atresia.

Ciertos productos químicos pueden aumentar el riesgo de anomalías cromosómicas en personas con FA y deben evitarse siempre que sea posible. Estos productos químicos incluyen humo de tabaco, formaldehído, herbicidas y solventes orgánicos como gasolina o diluyente de pintura.

Se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.