Síndrome de Alagille: que es, causas, síntomas, tratamiento

¿Qué es el síndrome de Alagille?

El síndrome de Alagille (también llamado displasia arteriohepática, Síndrome de Alagille-Watson) Es un trastorno genético poco común que puede afectar varios sistemas de órganos del cuerpo, incluidos el hígado, el corazón, el esqueleto, los ojos y los riñones. Los síntomas específicos y la gravedad del síndrome de Alagille pueden variar mucho de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia. Algunas personas pueden tener una forma leve del trastorno, mientras que otras pueden tener una forma más grave de la enfermedad.

Los síntomas comunes que se desarrollan a menudo durante los primeros tres meses de vida incluyen bloqueo de la bilis del hígado (colestasis), coloración amarillenta de la piel y las membranas mucosas (ictericia), crecimiento y aumento de peso deficientes y picazón intensa. Los síntomas adicionales incluyen soplos cardíacos, defectos cardíacos congénitos, problemas de espalda, engrosamiento del anillo que generalmente recubre la córnea del ojo (embriotoxón posterior) y características distintivas caras.

La mayoría de las personas con síndrome de Alagille tienen cambios (mutaciones) en una copia del gen. JAG1. Un pequeño porcentaje (2 por ciento) de los pacientes tiene mutaciones genéticas NOTCH2. Estas mutaciones se pueden heredar de manera autosómica dominante, pero en aproximadamente la mitad de los casos, la mutación ocurre como un nuevo cambio ("de novo") en una persona y no se hereda de los padres. Actualmente, la incidencia estimada de este síndrome es de aproximadamente 1 / 30.000 - 1 / 45.000.

Signos y síntomas

Los síntomas y la gravedad del síndrome de Alagille pueden variar mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de la misma familia. Algunas personas pueden tener una forma leve del trastorno que puede pasar prácticamente desapercibida; otras personas pueden tener una forma grave del trastorno que potencialmente puede causar complicaciones potencialmente mortales. Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación.

El síndrome puede estar asociado con trastornos del hígado, corazón, ojos, esqueleto, riñones y otros sistemas de órganos del cuerpo. La caracteristica principal El síndrome de Alagille es enfermedad del higado, que suele aparecer durante los primeros tres meses de vida. Sin embargo, las personas con daño hepático leve solo pueden ser diagnosticadas a una edad más avanzada. La enfermedad hepática en el síndrome, si está presente, puede variar en gravedad desde ictericia o colestasis leve a enfermedad hepática progresiva grave que potencialmente podría conducir a insuficiencia hepática.

Aproximadamente el 90 por ciento de las personas con síndrome de Alagilles tienen un número reducido de conductos biliares en el hígado (insuficiencia de los conductos biliares). Los conductos biliares son pequeñas estructuras tubulares que transportan la bilis desde el hígado hasta el intestino delgado. La producción de bilis es una de las funciones del hígado. La bilis es un líquido que contiene agua, ciertos minerales que llevan una carga eléctrica (electrolitos) y otros materiales, incluidas las sales biliares, fosfolípidos, colesterol y un pigmento amarillo anaranjado (bilirrubina), que es un subproducto de la degradación natural de la hemoglobina en los glóbulos rojos células. El flujo de bilis realiza dos tareas importantes en el cuerpo: Ayuda en la digestión y absorción de grasas dietéticas, vitaminas y otros nutrientes, y ayuda en la eliminación del exceso de colesterol, bilirrubina, desechos y toxinas del cuerpo. En consecuencia, el problema de la secreción de bilis a menudo conduce a la mala absorción de nutrientes vitales y a la acumulación de materiales tóxicos en el cuerpo.

Debido al número reducido de conductos biliares, las personas con la enfermedad pueden desarrollar ictericia y colestasis, generalmente dentro de los primeros cuatro meses de vida. La colestasis es un flujo reducido u obstruido de bilis desde el hígado. La colestasis puede causar coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos (ictericia), picazón que puede ser intensa, heces pálidas, orina oscura, protuberancias grasas (xantomas) justo debajo de la superficie de la piel y agrandamiento anormal del hígado (hepatomegalia) y / o bazo agrandado (esplenomegalia). Debido a que el cuerpo no puede absorber adecuadamente las grasas y las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K), los niños afectados también pueden experimentar deficiencias en el crecimiento e incapacidad para desarrollarse. La absorción deficiente de nutrientes vitales también puede conducir a raquitismo, - una condición caracterizada por ablandamiento, debilitamiento de los huesos (deficiencia de vitamina D), problemas de visión (deficiencia de vitamina A), mala coordinación y retrasos en el desarrollo (deficiencia de vitamina E) y problemas de coagulación de la sangre (deficiencia de vitamina K).

En aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes, la enfermedad hepática progresiva conduce a la cicatrización del hígado (cirrosis) y insuficiencia hepática. Es imposible determinar qué niños están en riesgo de padecer una enfermedad hepática progresiva grave con el síndrome de Alagille.

Muchas personas con síndrome de Alagille tienen problemas del corazónque puede variar desde soplos cardíacos benignos hasta defectos estructurales graves. Murmullo en el corazon Es un sonido adicional que se escucha durante un latido del corazón. Los soplos cardíacos en los niños con el trastorno generalmente son causados ​​por el estrechamiento de los vasos sanguíneos en los pulmones (estenosis de la arteria pulmonar). La afección cardíaca más común es la estenosis pulmonar periférica, en la que algunos de los vasos sanguíneos que llevan sangre a los pulmones (arterias pulmonares) se estrechan (estenosis). Algunos niños con síndrome de Alagille pueden tener defectos cardíacos complejos, el más común de los cuales es la tétrada de Fallot. La tetralogía de Fallot es una forma rara de cianótica enfermedades cardíacas. Cianosis Es una coloración azulada azulada anormal de la piel y las membranas mucosas que se produce debido a niveles bajos de oxígeno circulante en la sangre.

La tetralogía de Fallot consiste en una combinación de varios defectos cardíacos:defecto septal ventricularPrevenir la salida de sangre del ventrículo derecho a los pulmones debido a un estrechamiento anormal de la abertura entre la arteria pulmonar y el ventrículo derecho del corazón. (estenosis pulmonar), una aorta desplazada que hace que la sangre fluya hacia la aorta desde los ventrículos derecho e izquierdo y un agrandamiento anormal del lado derecho ventrículo.

Defectos cardíacos adicionalesque pueden ocurrir con el síndrome de Alagilles incluyen defectos del tabique ventricular, defectos del tabique auricular, conducto arterioso persistente y coartación de la aorta. Algunos estudios han demostrado que, en casos raros, existe una asociación con Síndrome de Wolff-Parkinson-White, una condición caracterizada por alteraciones eléctricas en el corazón.

Algunas personas con el trastorno pueden tener anomalías oculares, especialmente embriotoxona posterior, una afección caracterizada por un engrosamiento del anillo que generalmente recubre la córnea del ojo. La córnea es una membrana delgada y transparente que cubre el globo ocular. En la mayoría de los casos, la embriotoxona posterior es una anomalía benigna que ayuda principalmente hacer un diagnóstico clínico y la visión generalmente no cambia, aunque puede haber una leve disminución en la claridad visión. Con menos frecuencia, puede haber otras anomalías ocularescomo la anomalía de Axenfeld, una afección en la que los filamentos del iris se adhieren de forma anormal a la córnea, o la degeneración progresiva de la retina (retinopatía pigmentaria). La retina son las capas delgadas de células nerviosas que recubren la superficie interna de la parte posterior de los ojos. Sentir la luz y convertirla en señales nerviosas, que luego se transmiten al cerebro a través de los medios visuales. nervio.

Las personas con síndrome de Alagille suelen tener rasgos faciales distintivosincluyendo ojos hundidos y separados (hipertelorismo), mentón puntiagudo, frente ancha y ojos bajos. En personas mayores y adultos, el mentón puede parecer más grande y prominente (prognatia).

Algunas personas con el trastorno pueden tener anomalías esqueléticasincluida una vértebra en mariposa, una afección en la que ciertos huesos de la columna tienen una forma irregular. Esta afección a menudo se observa en las radiografías, pero generalmente la patología no causa ningún síntoma o problema.

Además, las personas con el trastorno pueden experimentar síntomas adicionales, que incluyen:

• anomalías renales;
• insuficiencia pancreática;
• anomalías vasculares;
• retrasos leves en el desarrollo y deterioro cognitivo.

Anomalías renales puede ser más común en personas con síndrome de Alagille, causado por una mutación en un gen NOTCH2 e incluyen riñones anormalmente pequeños, la presencia quistes renales y función renal disminuida o alterada. Páncreas Es un pequeño órgano ubicado detrás del estómago que secreta enzimas que ingresan a los intestinos y ayudan en la digestión. El páncreas también secreta otras hormonas como insulinaque ayuda a descomponer el azúcar. Insuficiencia pancreática Esto es cuando el páncreas no puede producir o transportar suficientes enzimas a los intestinos para ayudar en la descomposición y absorción de alimentos y nutrientes.

Las personas con síndrome de Alagille también pueden desarrollar anomalías de ciertos vasos sanguíneos (anomalías vasculares), incluidas las del cerebro, el hígado, los pulmones, el corazón y los riñones. Las anomalías vasculares en el cerebro pueden provocar sangrado dentro del cerebro (sangrado intracraneal) y carrera. Algunas personas con el trastorno desarrollan una afección conocida como síndrome de Moyamoya. El síndrome de Moyamoya es un trastorno progresivo caracterizado por estrechamiento (estenosis) y / o cierre (oclusión) dentro del cráneo de la arteria carótida, la arteria principal que lleva la sangre al cerebro. La hemorragia intracraneal y otras anomalías vasculares son complicaciones potencialmente mortales y representan un porcentaje significativo de mortalidad y morbilidad en el síndrome de Alagille.

Causas

El síndrome de Alagille es causado por mutaciones en uno de dos genes: JAG1 o NOTCH2. Mutaciones genéticas JAG1 se identificaron en más del 88 por ciento de los casos. Mutaciones genéticas NOTCH2 constituyen menos del 1 por ciento de los casos. Estas mutaciones se heredan de forma autosómica dominante. En algunos casos, las mutaciones ocurren aleatoriamente debido a un cambio genético espontáneo (es decir, una nueva mutación).

Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen mutado para que ocurra el trastorno. Un gen con una mutación puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. El riesgo de transmitir un gen con una mutación de uno de los padres a la descendencia con cada embarazo es del 50 por ciento. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Poblaciones afectadas

El síndrome de Alagille afecta a hombres y mujeres en igual número. La incidencia estimada del síndrome es de aproximadamente 1 de cada 30 000 a 45 000 personas en la población general. En algunos casos, la enfermedad puede diagnosticarse erróneamente o diagnosticarse erróneamente, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia del síndrome en la población general.

Diagnósticos

El diagnóstico del síndrome de Alagilles se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y diversas pruebas especializadas. Debido a que los síntomas del síndrome de Alagilles varían mucho, el diagnóstico puede ser difícil. La extirpación quirúrgica y el examen microscópico del tejido hepático (biopsia hepática) pueden revelar una deficiencia en los conductos biliares. Aunque la deficiencia de los conductos biliares se considera una característica clave de la enfermedad, este síntoma no siempre está presente en los niños con el trastorno.

Un médico puede sospechar un síndrome si una persona tiene tres de los siguientes cinco signos clínicos además de la insuficiencia biliar conductos: síntomas de enfermedad hepática o colestasis, defecto cardíaco, anomalía esquelética, anomalía ocular (oftalmología) y / o características distintivas caras.

Además de una biopsia de hígado, los médicos pueden realizar otras pruebas para ayudar a diagnosticar el trastorno. Tales pruebas pueden incluir análisis de sangre para determinar la función hepática y detectar deficiencias en vitaminas liposolubles, exámenes de la vista, Radiografía de la columna vertebral para detectar cambios característicos, ultrasonido de los órganos del sistema hepatobiliar (por ejemplo, hígado, páncreas glándulas vesícula biliar y bazo) para detectar anomalías o descartar otras afecciones, y examinar la estructura y función del corazón para detectar posibles anomalías cardíacas.

El diagnóstico de síndrome de Alagilles se puede confirmar en muchos casos mediante pruebas genéticas moleculares, que muestran la presencia de una mutación genética. JAG1 o NOTCH2. Sin embargo, en algunas personas con el trastorno, es posible que las pruebas genéticas no detecten la mutación. JAG1 o NOTCH2.

Tratamientos estándar

El tratamiento para el síndrome de Alagille se centra en los síntomas específicos que experimenta cada persona. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, gastroenterólogos, cardiólogos, oftalmólogos y otros profesionales de la salud necesiten planificar de manera sistemática y completa la atención de un niño. Las personas con síndrome de Alagilles deben someterse a un ecocardiograma básico (ultrasonido del corazón) para ser examinados sujeto de compromiso cardíaco, ecografía abdominal para examen de anomalías hepáticas y renales, y examen ojo. Además, si no se han obtenido previamente datos sobre síntomas específicos, se recomienda el cribado de los vasos sanguíneos de la cabeza. para niños que tienen la edad suficiente para sentarse a un examen sin necesidad de anestesia o sedación Drogas.

Es necesario un tratamiento adicional con vitaminas y nutrientes para las personas con malabsorción. Dicho tratamiento puede incluir restaurar las vitaminas A, D, E y K. A los niños pequeños se les puede dar una fórmula de triglicéridos de cadena media, ya que esta forma de grasa se absorbe mejor en personas con síndrome de Alagille que tienen colestasis. Algunos niños enfermos pueden necesitar comida a través de una sonda que va desde la nariz hasta el estómago (sonda nasogástrica). oa través de un tubo colocado directamente en el estómago a través de una pequeña incisión en la pared abdominal y el estómago (gastrostomía un tubo).

Puede estar indicado un tratamiento específico para personas con enfermedad hepática colestásica. El fármaco ácido ursodesoxicólico se usa para mejorar el flujo de bilis, lo que puede provocar una disminución de algunos síntomas como picazón o acumulación de colesterol (xanthom). Sin embargo, el prurito relacionado con la enfermedad suele ser resistente al tratamiento. Los medicamentos adicionales que se han utilizado para tratar la picazón incluyen antihistamínicos, rifampina, colestiramina y naltrexona. También se recomienda mantener la piel hidratada con cremas hidratantes. La colestiramina también puede estar indicada para personas con colesterol alto o xantomas.

Algunos bebés y niños afectados con síndrome de Alagille que no responden a las terapias farmacológicas y dietéticas pueden tratarse con cirugía. Se utiliza un procedimiento quirúrgico para interrumpir o rechazar la recirculación de ácidos biliares entre el hígado y el tracto gastrointestinal. Esta terapia ha demostrado que en algunos niños puede mejorar ciertos síntomas, como la reducción del picor o la formación de xantomas.

En casos graves del trastorno (es decir, en casos en los que ha progresado la cirrosis o la insuficiencia hepática) o en los que otros tratamientos no han tenido éxito), es posible que se requiera un trasplante (trasplante) hígado.

Las complicaciones adicionales que pueden estar asociadas con el síndrome de Alagilles, incluidas las anomalías del corazón, los vasos sanguíneos y los riñones, se tratan de la forma habitual. En algunos casos, su terapia puede incluir cirugía.