Osteopetrosis (enfermedad del mármol): que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la osteopetrosis?

Osteopetrosis(también conocido como "enfermedad del mármol», Enfermedad de Albers-Schoenberg) Es un término descriptivo para un grupo de enfermedades esqueléticas hereditarias raras caracterizadas por aumento de la densidad ósea debido a un defecto en la reabsorción ósea por células llamadas osteoclastos. Esto conduce a la acumulación de huesos con arquitectura defectuosa, haciéndolos frágiles y propensos a fracturas. Aunque los síntomas pueden no aparecer inicialmente en personas con enfermedad leve del mármol, las lesiones triviales pueden causar fracturas óseas debido a la fragilidad. El diagnóstico temprano es importante en las formas más graves de estos trastornos porque causan complicaciones irreversibles y pueden tratarse con un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Hay tres tipos de osteopetrosis clasificados por herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva y recesiva ligada al cromosoma X. La forma autosómica dominante es la más común: los pacientes suelen presentar síntomas leves que aparecen al final de la niñez y la edad adulta. La forma autosómica recesiva, también llamada infantil maligna, aparece poco después del nacimiento y a menudo acorta la esperanza de vida. Finalmente, la osteopetrosis ligada al cromosoma X es extremadamente rara, con solo unos pocos casos reportados. También hay un tipo intermedio de osteopetrosis, que incluye tanto formas autosómicas recesivas leves como dominantes con manifestación temprana y grave.

La osteopetrosis fue descubierta por primera vez por el radiólogo Albers-Schoenberg en 1904.

Signos y síntomas

La osteopetrosis se caracteriza por una densidad ósea excesiva en todo el cuerpo. Los síntomas incluyen fracturas, baja producción de células sanguíneas y pérdida de la función de los nervios craneales, lo que causa ceguera, sordera y / o parálisis del nervio facial. Los pacientes pueden tener infecciones frecuentes de los dientes y los huesos de la mandíbula.

- Osteopetrosis, autosómica recesiva; tipo de niño maligno.

El tipo más grave de osteopetrosis, el tipo maligno infantil, se manifiesta desde el nacimiento y, si no se trata, puede provocar la muerte en la primera década de vida. Los síntomas varían según el cambio exacto en el gen (mutación). Los pacientes pueden tener una cabeza anormalmente grande (macrocefalia). También pueden tener hidrocefaliacaracterizado por supresión del flujo normal de líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro y expansión anormal (dilatación) espacios cerebrales del cerebro (ventrículos), lo que provoca la acumulación de LCR en el cráneo y puede aumentar la presión sobre los tejidos cerebro. Los síntomas que afectan a los ojos pueden incluir:

• desgaste (atrofia) de la retina;
• ojos muy abiertos (hipertelorismo);
• desplazamiento del globo ocular hacia adelante (exoftalmos);
• estrabismo;
• movimientos oculares rítmicos involuntarios (nistagmo);
• ceguera.

Otros síntomas asociados con la enfermedad maligna del mármol infantil incluyen pérdida de audición, anormalmente pequeña mandíbula (micrognatia), inflamación crónica de las membranas mucosas nasales (rinitis), dificultad para comer y / o retraso crecimiento. En algunos individuos afectados, existe un retraso en la adquisición de habilidades que requieren coordinación muscular y movimiento voluntario (retraso psicomotor). Algunos pacientes pueden tener un retraso en el desarrollo de los dientes o caries. Además, se observa lo siguiente:

• aumento anormal hígado y bazo (hepatoesplenomegalia);
• endurecimiento anormal de algunos huesos (osteosclerosis);
• fracturas, generalmente de costillas y huesos largos;
• inflamación de las vértebras lumbares (osteomielitis);
• aumento de la densidad de los huesos del cráneo (hiperostosis del cráneo), que conduce a la compresión de los nervios;
• aumento de la presión dentro del cráneo.

Los pacientes también pueden experimentar convulsiones debido a niveles bajos de calcio en sangre. En casos raros de osteopetrosis maligna, los bebés pueden presentar síntomas de neurodegeneración grave (pérdida de la estructura o función neuronal).

Algunos pacientes con osteopetrosis infantil maligna también pueden experimentar los efectos de la contracción del espacio. médula ósea: deficiencia grave de todos los tipos de células sanguíneas (pancitopenia), formación y desarrollo de células sanguíneas fuera de la médula ósea, por ejemplo, en el bazo y el hígado (hematopoyesis extramedular) y la aparición de tejido mieloide en sitios extramedulares (hematopoyesis mieloide metaplasia). Esto puede provocar infecciones frecuentes como neumonía y infecciones del tracto urinario. Los pacientes también pueden tener niveles bajos de hierro en los glóbulos rojos (anemia) debido a una disminución en el espacio de la médula ósea y un aumento en la destrucción de glóbulos rojos debido a agrandamiento del bazo. Cabe señalar que los defectos hematológicos suelen preceder a los defectos neurológicos.

- Osteopetrosis, autosómica dominante; tipo adulto.

La forma más leve de osteopetrosis, el tipo adulto, generalmente se diagnostica al final de la niñez o en la edad adulta. Predominan los síntomas óseos, que incluyen osteosclerosis, fracturas después de un traumatismo mínimo (generalmente de las costillas y huesos largos), osteomielitis (especialmente de la mandíbula) e hiperostosis craneal. En algunos casos, las personas afectadas pueden tener sacos llenos de pus en los tejidos alrededor de los dientes (dientes absceso). En muchos casos, es posible que no se presenten síntomas.

Los pacientes también pueden desarrollar rinitis, hepatoesplenomegalia, anemia y hematopoyesis extramedular.

- Osteopetrosis, autosómica recesiva intermedia.

El tipo intermedio generalmente ocurre en niños y puede heredarse como un rasgo autosómico recesivo o autosómico dominante. La gravedad de la enfermedad varía. Los síntomas pueden incluir:

• endurecimiento anormal de algunos huesos;
• fracturas
• osteomielitis, especialmente de la mandíbula inferior;
• rodillas anormalmente cerradas;
• tobillos anormalmente anchos;
• hiperostosis del cráneo.

Los síntomas de la osteopetrosis intermedia también pueden incluir deterioro gradual de los nervios ópticos (atrofia óptica), pérdida de la visión, debilidad muscular y rinitis. Algunas personas afectadas pueden tener una protuberancia anormal de la mandíbula (mandibular prognatismo), patología dental, retención de leche, deformación de la corona del diente, caries dental y parálisis facial nervio. Otros síntomas incluyen hepatoesplenomegalia, anemia, disminución del recuento de plaquetas en la sangre circulante (trombocitopenia), pancitopenia y hematopoyesis extramedular.

- Osteopetrosis recesiva ligada al cromosoma X.

La osteopetrosis ligada al cromosoma X es extremadamente rara pero grave, con solo unos pocos casos reportados en todo el mundo. Además de los síntomas clásicos asociados con la osteopetrosis, se asocia con inmunodeficiencia, retención localizada edema de líquidos y tejidos (linfedema), así como patologías del cabello, piel, uñas y glándulas sudoríparas (ectodérmico displasia).

Causas

La osteopetrosis puede heredarse con un patrón autosómico dominante o recesivo y, muy raramente, con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. El principal defecto en la reabsorción ósea es la producción insuficiente o la disfunción de las células llamadas osteoclastos. Estas células son responsables de la reabsorción ósea y ayudan a mantener la salud ósea, que depende del equilibrio entre resorción ósea (osteoclastos) y formación de hueso (otras células especializadas llamadas osteoblastos). El esqueleto humano se regenera completamente cada 10 años. En este contexto, los osteoclastos son necesarios para la renovación ósea (sustitución del hueso viejo por uno nuevo), la remodelación ósea y la reparación de microgrietas.

Los rasgos humanos, incluidas las enfermedades genéticas clásicas, son el producto de la interacción de dos genes para una condición determinada, uno del padre y otro de la madre.

El tipo adulto de osteopetrosis se hereda como un rasgo genético autosómico dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo una copia mutada de un gen es suficiente para causar una enfermedad específica. Una copia mutada de un gen puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un evento mutacional que ocurre directamente en la persona afectada. El riesgo de transmitir una copia anormal de un gen de un padre afectado a su descendencia es del 50% con cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

La osteopetrosis infantil maligna se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias anormales de un gen, una de cada padre. Si una persona recibe una copia normal y una anormal de un gen de la enfermedad, será portadora de la enfermedad, pero generalmente asintomática. El riesgo de que dos padres portadores transmitan una copia anormal del mismo gen y, por lo tanto, tengan un hijo enfermo es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como un padre, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba una copia normal de un gen de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

La forma de osteopetrosis ligada al cromosoma X es recesiva y extremadamente rara. Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X son causadas por un gen anormal en el cromosoma X y ocurren principalmente en hombres. Las mujeres que tienen una copia anormal de un gen presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de la enfermedad: no suelen presentar síntomas porque las mujeres tienen dos Cromosomas X Los hombres tienen un cromosoma X heredado de su madre, y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen anormal (anormal), desarrollará la enfermedad. Las mujeres que son portadoras de trastorno recesivo ligado al cromosoma X tienen un 25% de riesgo de tener una hija portadora como ellas en cada embarazo, 25% probabilidad de tener una hija que no sea portadora de la enfermedad, 25% de riesgo de tener un hijo afectado por la enfermedad y 25% de probabilidad de tener uno sano hijo.

El tipo intermedio de osteopetrosis puede heredarse como un rasgo genético autosómico recesivo o autosómico dominante.

Poblaciones afectadas

En la población general, 1 de cada 250.000 personas nacen con osteopetrosis infantil maligna. Se encontraron tasas más altas en regiones seleccionadas de Costa Rica, Medio Oriente, Suecia y Rusia. Hombres y mujeres sufren por igual.

El tipo de osteopetrosis adulta afecta aproximadamente a 1 de cada 20.000 personas. Hombres y mujeres sufren por igual.

La forma de osteopetrosis ligada al cromosoma X afecta principalmente a los hombres debido a la forma en que se hereda la mutación. Debido a la rareza de los casos, no existen estudios poblacionales.

Trastornos sintomáticos

Los síntomas de las siguientes afecciones pueden ser similares a los de la osteopetrosis. Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial:

• Meloreostosis - una enfermedad rara que se produce como resultado del desarrollo anormal de la capa externa del hueso (corteza), que se vuelve hiperdensa y expandida. También afecta al tejido blando circundante. La melorreostosis se caracteriza por la deformidad de una o más extremidades con dolor y limitación del movimiento de la extremidad afectada. Suele ocurrir de forma esporádica.
• OsteopoikilosisTambién conocida como osteopatía múltiple macular congénita, es una condición poco común que puede ocurrir en asociación con melorreostosis. Por lo general, el examen de rayos X puede detectar la osteopoiquilosis sin síntomas visibles. El diagnóstico se suele realizar entre los 15 y los 60 años. Aparecen sombras manchadas en las radiografías de la muñeca y los huesos del tobillo, los huesos de los dedos de las manos o los pies, los huesos largos, la pelvis, el cráneo y / o las costillas. Estas manchas tienen menos de un centímetro de diámetro y suelen tener la misma densidad. Los nódulos de crecimiento óseo pueden crecer o encogerse y desaparecer. La osteopoiquilosis se puede transmitir con un patrón genético autosómico dominante; también existen formas esporádicas.
• Osteogénesis imperfecta o la enfermedad del "hombre de cristal" es un grupo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo que se caracterizan por una fragilidad inusual de los huesos y una tendencia a la fractura. Tradicionalmente, la enfermedad se distingue en dos formas: osteogénesis imperfecta, que se manifiesta al nacer, y osteogénesis tardía, que suele manifestarse en la primera infancia con síntomas más leves. Sin embargo, es importante señalar que actualmente existen 17 formas de osteogénesis imperfecta, que difieren en términos de diversos datos genéticos y clínicos.
• Osteopetrosis con tubular renal acidosis, también conocido como deficiencia de anhidrasa carbónica tipo II y síndrome de Guibault-Wansel, es un trastorno hereditario raro caracterizado por múltiples fracturas durante los primeros años la vida. Los bebés afectados tienen una acumulación anormal de ácido en el cuerpo (acidosis metabólica), incluso en los conductos renales (acidosis tubular renal). Los signos físicos asociados con la enfermedad incluyen baja estatura, osteosclerosis, hepatoesplenomegalia, conexión incorrecta de los dientes superiores e inferiores (maloclusión), hiperostosis cráneo y / o anemia. Algunos niños afectados pueden tener retraso mental y calcificaciones cerebrales. La osteopetrosis con acidosis tubular renal se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

Diagnósticos

El diagnóstico de osteopetrosis se basa en una evaluación clínica cuidadosa, una historia detallada del paciente y varios pruebas especializadas, como radiografías y mediciones de la densidad ósea, que aumenta. La radiografía de esqueleto es muy específica y se considera suficiente para un diagnóstico. Los hallazgos bioquímicos, como las concentraciones elevadas de la isoenzima creatina quinasa BB y la fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP), también pueden ayudar en el diagnóstico.

- Pruebas y exámenes clínicos.

Las pruebas genéticas pueden detectar una mutación en más del 90% de los casos: pueden identificar formas de osteopetrosis con asociaciones o complicaciones clínicas únicas y determinar un plan de tratamiento. A veces se realiza una biopsia de hueso para confirmar el diagnóstico, pero generalmente no se realiza porque es un procedimiento invasivo con riesgos considerables.

Una vez realizado el diagnóstico, se deben realizar los siguientes análisis de sangre: calcio sérico, hormona paratiroidea, fósforo, creatinina, 25-hidroxivitamina D, hemograma completo diferencial, isoenzimas de creatina quinasa (específicamente BB isoenzima creatina quinasa), y lactato deshidrogenasa. El análisis de estas sustancias determinará la necesidad de suplementos y la derivación a especialistas. Se debe realizar una resonancia magnética del cerebro básica para evaluar el daño de los pares craneales, la hidrocefalia y las anomalías vasculares.

Las personas afectadas deben someterse a controles regulares por parte de un oftalmólogo para detectar la afectación del nervio óptico y adoptar un enfoque interdisciplinario que incluya endocrinología, oftalmología, genética y odontología, con la participación de especialistas en el campo de la ortopedia, otorrinolaringología, neurología, neurocirugía, nefrología, enfermedades infecciosas y hematología, como necesidad.

En teoría, el diagnóstico prenatal es posible en familias en las que se ha identificado una mutación genética.

Tratamientos estándar

Actualmente, la única cura para la osteopetrosis infantil maligna autosómica recesiva es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de casos específicos. Esto le permite restaurar la resorción ósea por los osteoclastos de origen donante. Sin embargo, los estudios genéticos son importantes para determinar la viabilidad del TCMH, ya que ciertas mutaciones específicas no beneficiarán al trasplante (aquellas en el gen RANKL); Además, en algunos pacientes (todos con mutaciones en el gen OSTM1 y algunos de los pacientes con dos mutaciones en el gen CLCN7) se desarrolla una neurodegeneración progresiva, que no se puede curar con la terapia de TCMH. En las formas más leves de osteopetrosis, es importante sopesar los riesgos y los beneficios, ya que pueden no coincidir con los riesgos peligrosos asociados con el TCMH, como el rechazo (Enfermedad de injerto contra huésped), infecciones graves y niveles muy altos de calcio en sangre que conducen a una mortalidad significativa durante el primer año. Para los pacientes en los que el TCMH se consideró inadecuado, la posibilidad de utilizar corticosteroidespero no hay pruebas suficientes para respaldar su uso rutinario.

El interferón gamma-1b (Actimmun) ha sido aprobado por la FDA y Medicamentos estadounidenses para retardar la progresión de la enfermedad en personas con una infancia maligna grave osteopetrosis. Actimmune es fabricado por Horizon Pharma. C ª.

Para los pacientes con osteopetrosis, una nutrición adecuada es muy importante, incluido el uso de suplementos de calcio y vitamina D con un nivel bajo de calcio en la sangre. Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo. Se recomienda la asesoría genética para familias con esta afección.

Pronóstico

Las formas graves de osteopetrosis infantil se asocian con una disminución de la esperanza de vida, y la mayoría de los niños que no reciben tratamiento mueren durante la primera década debido a la supresión de la médula ósea. La esperanza de vida en las formas iniciales adultas es normal.