Enfermedad de Werdnig-Hoffmann: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la enfermedad de Werdnig-Hoffmann?

Enfermedad de Werdnig-Hoffmann Es una atrofia muscular espinal tipo 1 (AME tipo 1). Atrofia muscular en la columna caracterizado por la degeneración de las células nerviosas (núcleos motores) en la parte más baja del cerebro (tallo cerebral inferior) y ciertas neuronas motoras de la médula espinal (células del asta anterior), que al principio conduce a la debilidad muscular del tronco y los músculos de las extremidades, seguida de dificultad para masticar, tragar y respiración. Las neuronas motoras son células nerviosas que transmiten impulsos nerviosos desde la médula espinal o el cerebro (sistema nervioso central) al tejido muscular o glandular.

Aproximadamente el 80 por ciento de las personas con AME tienen AME grave (es decir, enfermedad de Werdnig-Hoffmann o AME 1). Los bebés con enfermedad de Werdnig-Hoffmann experimentan debilidad severa antes de los 6 meses y no pueden sentarse solos cuando se colocan. La debilidad muscular, la falta de desarrollo motor y el tono muscular bajo son las principales manifestaciones clínicas de la AME tipo 1. Los bebés con el pronóstico más severo tienen problemas para succionar o tragar. Algunas personas experimentan respiración diafragmática (abdominal) en los primeros meses de vida. La respiración abdominal ocurre cuando el abdomen sobresale hacia adelante durante la inhalación. Por lo general, la caja torácica se expande durante la inhalación a medida que los músculos intercostales (los músculos entre las costillas) se expanden durante la inhalación. La respiración abdominal ocurre cuando los músculos intercostales están débiles y el músculo del diafragma es responsable de inhalar. El movimiento del diafragma (los músculos entre el pecho y el abdomen) se expande, lo que hace que el abdomen se mueva durante el ciclo de inhalación. Los espasmos de la lengua (fasciculaciones) son comunes. El desarrollo cognitivo es normal. La mayoría de los niños afectados mueren antes de los 2 años de edad, pero la supervivencia puede depender del grado de función respiratoria y soporte respiratorio.

Los diferentes subtipos, SMA 0-4, dependen de la edad de inicio de los síntomas y del curso y progresión de la enfermedad. La AME es un continuo o espectro de enfermedad con un final de leve a severo. Los pacientes con AME 0 son muy débiles al nacer, requieren ventilación mecánica inmediata y nunca pueden respirar por sí mismos. Enfermedad de Werdnig-Hoffmann, también conocida como atrofia muscular espinal tipo 1 (SMA 1) o aguda atrofia muscular espinal, se refiere a personas que desarrollan síntomas antes de los 6 años meses. Los pacientes con AME 2 muestran síntomas antes del año de edad, pueden sentarse, pero nunca caminar. Los pacientes con AME 3 (enfermedad de Kugelberg-Welander) muestran síntomas después de 1 año y pueden caminar durante un período de tiempo hasta que pierden la capacidad motora. Los pacientes con AME tipo 4 no desarrollarán síntomas hasta mucho antes de los 10 años.

Todas las atrofias musculares espinales se heredan de forma autosómica recesiva. Las pruebas genéticas moleculares han demostrado que todos los tipos de AME autosómica recesiva son causados ​​por anomalías o errores (mutaciones) en el gen. SMN1 (del inglés. Supervivencia de la motoneurona 1, que significa supervivencia de la motoneurona 1) en el cromosoma 5.

Signos y síntomas

Los síntomas y la progresión de la AME tipo 1 o la enfermedad de Werdnig-Hoffmann varían de una persona a otra. Los bebés enfermos son débiles hasta los 6 meses de edad. Los primeros signos incluyen debilidad muscular general, disminución del tono muscular (hipotensión) que produce "letargo", flexibilidad anormal (hipermovilidad) de las articulaciones, falta de reflejos tendinosos, espasmos (fasciculación) de la lengua, postura de rana con las caderas y las rodillas dobladas separadas (apartadas), así como alerta (alarmante) vista. Los músculos faciales no se ven afectados inicialmente. El desarrollo mental suele ser normal. Por lo general, el niño no controla la cabeza, no puede darse la vuelta y no puede sentarse ni pararse. Además, los niños con AME pueden tener dificultad para succionar, tragar y respirar; mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias u otras complicaciones que pueden conducir a anomalías potencialmente mortales en los primeros meses o años de vida.

Los bebés que parecen desarrollar una debilidad muscular normal durante varios meses antes de la aparición de la enfermedad pueden progresar más lentamente. Los músculos de las extremidades inferiores se ven afectados de manera desproporcionada. A medida que avanza la enfermedad, la disminución del tono muscular y la debilidad pueden se extienden y afectan a casi todos los músculos voluntarios, con la excepción de ciertos músculos, controlar los movimientos de los ojos.

La tasa de progresión de la enfermedad de Werdnig-Hoffman varía. La dificultad para respirar puede desarrollarse en el transcurso de varios meses (disnea) y estreñimiento. Es posible que el bebé no pueda tragar. Puede ocurrir dificultad respiratoria o los alimentos que ingresan a los pulmones (aspiración) pueden causar asfixia. La mayoría de los niños afectados mueren antes de los 2 años, pero la supervivencia puede depender del grado de función respiratoria.

Causas

Todas las formas de atrofia muscular espinal son causadas por mutaciones genéticas. SMN1 (del inglés. Supervivencia de la motoneurona 1, que significa supervivencia de la motoneurona 1) en el locus cromosómico 5q11-q13. El segundo gen, conocido como gen SMN2 (neurona motora de supervivencia 2), juega un papel en el desarrollo de la AME. Gene SMN2 está al lado del gen SMN1 en el cromosoma 5. Aunque la AME causa mutaciones genéticas SMN1, se obtuvo evidencia de que SMN2 afecta la gravedad de la enfermedad; personas con muchas copias del gen SMN2tienden a tener una forma más leve de atrofia muscular espinal.

Los cromosomas presentes en el núcleo de las células humanas portan su información genética. Las células del cuerpo humano suelen tener 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se enumeran del 1 al 22, y los cromosomas sexuales se etiquetan como X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto, indicado por la letra "p", y un brazo largo, indicado por la letra "q". Los cromosomas se subdividen además en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, "locus cromosómico 5q11-q13" se refiere a las bandas 11-13 en el brazo largo del cromosoma 5. Las franjas numeradas indican la ubicación de los miles de genes presentes en cada cromosoma.

Las enfermedades genéticas se definen por una combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Todas las AME se heredan de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero generalmente asintomático. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo enfermo es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que será portador de la enfermedad, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para este rasgo es del 25%.

Los padres de varias personas con enfermedad de Werdnig-Hoffmann eran parientes cercanos. Todos los seres humanos son portadores de 4-5 genes anormales. Los padres consanguíneos tienen más probabilidades que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Se desconoce la causa subyacente específica de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann. En la AME, los genes SMN1 y SMN2 producir (codificar) una proteína que es necesaria para el correcto funcionamiento de las neuronas motoras. Mutación SMN1 hace que un gen produzca una proteína defectuosa que no puede realizar su función. Se cree que el gen SMN2 produce una proteína parcialmente eficaz que las neuronas motoras necesitan para funcionar. Es por eso que la gente con muchas copias SMN2 tienen una forma más ligera de AME.

Otros genes pueden influir en el desarrollo de la AME. Deleción de genes NAIP (una proteína que inhibe la apoptosis neuronal), que está cerca del gen SMNtambién puede estar asociado con SMA. Más pacientes con enfermedad de Werdnig-Hoffmann (AME tipo 1) tienen deleciones NAIP. Algunos investigadores sugieren que la pérdida de genes NAIP y / o varias mutaciones genéticas SMN puede influir en la gravedad de la enfermedad. Algunos investigadores también señalan que otros factores genéticos pueden contribuir a la presentación clínica variable del trastorno.

Poblaciones afectadas

La enfermedad de Werdnig-Hoffmann es una enfermedad rara que afecta por igual a hombres y mujeres. Prevalencia estimada de todos los tipos atrofia muscular la columna vertebral es de 4-7,8 por 100.000 nacidos vivos. Aproximadamente el 80% de los pacientes con AME tienen una forma de Werdnig-Hoffmann.

Trastornos sintomáticos

Los síntomas de las siguientes enfermedades pueden ser similares a los de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann. Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial:

• Síndrome de Prader-Willi - un trastorno genético raro caracterizado por una disminución del tono muscular (hipotensión), dificultades para alimentarse e incapacidad para crecer y ganar peso (incapacidad para desarrollarse) infancia; baja estatura; anomalías genitales; retraso mental. Además, los pacientes pueden desarrollar sobrepeso (obesidad), especialmente en las partes inferiores del cuerpo (p. ej., parte inferior del abdomen, muslos, nalgas). La obesidad progresiva se produce como resultado de una actividad física insuficiente y una ingesta excesiva de alimentos, lo que puede estar asociado con la falta de sentimientos de satisfacción (saciedad) después de terminar una comida, obsesiones por la comida, rituales alimentarios inusuales y hábitos alimenticios que causan atracones. Las personas con síndrome de Prader-Willi también pueden tener una apariencia facial distintiva debido a ciertas características, que incluyen ojos en forma de almendra, labio superior delgado y mejillas llenas. El diagnóstico se realiza mediante análisis cromosómico.
• Enfermedad de Pompe - trastorno metabólico hereditario causado por deficiencia total o parcial de la enzima ácida alfa-glucosidasa. Esta deficiencia enzimática hace que se acumule un exceso de glucógeno en los lisosomas de muchos tipos de células, pero predominantemente en las células musculares, incluidas las células del músculo cardíaco. La enfermedad de Pompe es un continuo de enfermedad única con una tasa variable de progresión. La forma infantil se caracteriza por debilidad muscular severa y tono muscular anormalmente disminuido (hipotensión) y generalmente aparece durante los primeros meses de vida. Otras anomalías pueden incluir agrandamiento del corazón (cardiomegalia), hígado (hepatomegalia) y / o idioma (macroglosia). Progresivo insuficiencia cardiaca generalmente causa complicaciones potencialmente mortales entre los 12 y los 18 meses de edad. La forma infantil generalmente comienza en la infancia o la niñez temprana. El grado de daño a los órganos puede variar de una persona a otra; sin embargo, la debilidad del músculo esquelético suele estar presente con una afectación cardíaca mínima. Se dispone de tratamiento para la enfermedad de Pompe.
• Distrofia muscular congénita (DMAE) es un término general para un grupo de enfermedades musculares genéticas que ocurren al nacer. (congénita) o en la primera infancia y muestran hallazgos similares en el examen microscópico Tejido muscular. La distrofia muscular congénita generalmente se caracteriza por una disminución del tono muscular (hipotensión); debilidad progresiva y degeneración muscular (atrofia); Articulaciones anormalmente fijadas, que ocurren cuando el tejido se engrosa y se acorta, como las fibras musculares, causando deformaciones y restringiendo el movimiento de la zona afectada (contracturas); y retrasos para alcanzar las habilidades motoras básicas, como sentarse o pararse sin ayuda. Algunas formas de AMD pueden estar asociadas con defectos estructurales en el cerebro y posiblemente retraso mental. La gravedad, los síntomas específicos y la progresión de estos trastornos varían mucho. Casi todas las formas conocidas de AMD se heredan de forma autosómica recesiva.
• Miopatías congénitas - un grupo de trastornos musculares (miopatías) que están presentes al nacer (congénitos). Estos trastornos se caracterizan por debilidad muscular, pérdida del tono muscular (hipotensión), disminución de los reflejos y retraso en alcanzar los hitos motores (p. Ej., Caminar). En algunas afecciones, la debilidad muscular progresa y puede provocar complicaciones potencialmente mortales. Este grupo de trastornos incluye la enfermedad del núcleo central, miopatía nemalínica núcleo central, miopatía con cuerpos hialinos, miopatía nuclear central, miopatía estructural congénita con desproporción de tipos de fibras musculares. Las miopatías congénitas suelen aparecer en el período neonatal (neonatal), pero pueden aparecer mucho más tarde, incluso en la edad adulta. En la mayoría de los casos, la herencia de estos trastornos es autosómica recesiva o autosómica dominante. El diagnóstico se realiza mediante un examen microscópico del tejido muscular.

Los trastornos adicionales se incluyen en el diagnóstico diferencial de atrofia muscular de la columna, que incluyen artrogriposis congénita múltiple, adrenoleucodistrofiay miastenia gravis congénita.

Diagnósticos

El diagnóstico de AME puede sospecharse basándose en una historia detallada del paciente, un examen clínico cuidadoso y la identificación de signos característicos. El diagnóstico se puede confirmar mediante pruebas genéticas moleculares, que pueden determinar si hay una mutación en un gen. SMN. La AME es causada por la pérdida parcial o completa de un gen. SMNy en aproximadamente el 95 por ciento de los pacientes afectados, se encuentran deleciones de ambas copias de una porción particular (exón 7 o exón 8) del gen. Alrededor del 5 por ciento de los afectados tendrán una deleción del exón 7 en una copia del gen. SMN y otra mutación en otra copia del gen SMN.

Antes de que las pruebas moleculares estuvieran disponibles, se utilizó la electroneuromiografía para el diagnóstico. (examen neurofisiológico de los músculos) y examen microscópico de muestras de tejido muscular afectado (biopsia).

Probando los medios SMA gen es un estudio genético molecular, o diagnóstico de ADN, en el que se determina el número de copias de un gen SMNen el que están presentes los exones 7 y 8.

Tratamientos estándar

No existe ningún medicamento que pueda curar la enfermedad de Werdnig-Hoffmann. El tratamiento se dirige a los síntomas específicos que están presentes en cada paciente. Es posible que se requiera un equipo de especialistas para el tratamiento.

Nusinersen es un oligonucleótido antisentido dirigido a la supervivencia de la neurona motora-2 (SMN2) y está aprobado por la FDA para el tratamiento de la AME en adultos y niños. Se administra por vía intratecal. Aumenta la inclusión del exón 7 en el ácido ribonucleico mensajero. SMN2 (ARNm) y promueve la producción de la proteína SMN de longitud completa.

- Tratamiento de apoyo.

Los medicamentos que se usan a menudo para mejorar los síntomas incluyen fenilbutirato, ácido valproico, albuterol e hidroxiurea. Desafortunadamente, los ensayos clínicos no han mostrado ninguna evidencia definitiva de que estos medicamentos prevengan la progresión de la enfermedad. El tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas. El tratamiento sintomático tiene como objetivo apoyar la alimentación, la respiración y la debilidad motora.

Problemas de alimentación.

Los bebés a menudo tienen dificultad para alimentarse y pueden tener desnutrición o neumonía por aspiración causada por la dificultad para tragar. Los tubos de gastrostomía endoscópica percutánea (GEP) pueden ayudar con la nutrición.

Problemas respiratorios.

Los niños pueden necesitar asistencia respiratoria no invasiva desde el principio porque la enfermedad afecta los músculos respiratorios. A medida que los síntomas empeoran, es posible que necesiten traqueotomía y ventilación mecánica.

Debilidad motora.

La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ayudar a estirar, fortalecer los músculos y minimizar las contracturas. Los procedimientos quirúrgicos y los aparatos ortopédicos pueden ser útiles para ayudar con la escoliosis.

Pronóstico

El pronóstico de la enfermedad de Werdnig-Hoffman es muy malo. La enfermedad se manifiesta antes de los 6 meses de edad y es una enfermedad muscular progresiva que a menudo conduce a una muerte prematura. La mayoría de los pacientes mueren prematuramente, ya sea en la infancia o en la primera infancia, a menudo a los 2 años de edad. Es la causa genética más común de mortalidad infantil.

Complicaciones

• Las complicaciones ortopédicas a menudo surgen de hipotensión, debilidad muscular y emaciación. A menudo observado escoliosis, contracturas articulares, anquilosis. La fisioterapia y la terapia ocupacional, la cirugía ortopédica y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a controlar estos síntomas.
• Aspiración neumonía puede desarrollarse en el contexto de la parálisis bulbar.
• La desnutrición es una complicación común secundaria a la dificultad para tragar.