Enfermedad de Batten: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la enfermedad de Batten?

Enfermedad de Batten Es el nombre genérico de una amplia clase de enfermedades hereditarias raras y mortales del sistema nervioso, también conocidas como lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL). En estas enfermedades, un defecto en un gen en particular desencadena una cascada de problemas que interfieren con la capacidad de la célula para procesar ciertas moléculas. La enfermedad tiene varias formas que comparten las mismas características y síntomas, pero difieren en gravedad y edad cuando los síntomas apenas comienzan a aparecer. Cada forma es causada por una mutación en un gen. Aunque la "enfermedad de Batten" originalmente se refería específicamente a la NCL juvenil, el término enfermedad de Batten se usa cada vez más para describir todas las formas de NCL.

La mayoría de las formas de enfermedad de Batten / NCL generalmente comienzan en la niñez. Los niños con la enfermedad a menudo parecen sanos y se desarrollan normalmente antes de que desarrollen síntomas. Los niños con forma infantil o infantil tardía suelen desarrollar síntomas antes de la edad de 1 año. Los síntomas comunes de la mayoría de las formas incluyen pérdida de visión, convulsiones, retraso y posible pérdida de habilidades previamente adquiridas.

demencia y movimientos anormales. A medida que avanza la enfermedad, los niños pueden desarrollar uno o más síntomas, incluidos cambios en la personalidad y el comportamiento, torpeza, dificultades de aprendizaje, falta de concentración, confusión, ansiedad, dificultad para dormir, involuntaria y lenta movimiento. Con el tiempo, los niños afectados pueden sufrir un empeoramiento de las convulsiones y una pérdida progresiva del lenguaje, el habla, la capacidad intelectual (demencia) y las habilidades motoras. Como resultado, los niños con la enfermedad de Batten se vuelven ciegos, en silla de ruedas, en cama, incapaces de comunicarse y pierden todas las funciones cognitivas. La lipofuscinosis ceroide neuronal es incurable, pero la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado una forma (enfermedad NCL2). Sección "Tratamiento").

Los niños con todas las formas de la enfermedad de Batten tienen una esperanza de vida significativamente más corta. Generalmente, el mayor riesgo de muerte prematura depende de la forma de la enfermedad y de la edad del niño en el momento de la aparición. Los niños con la enfermedad de Batten infantil mueren prematuramente, a menudo en la primera infancia, mientras que los niños con formas más avanzadas pueden vivir hasta la adolescencia y los 30 años. Si la enfermedad se desarrolla en la edad adulta, los síntomas suelen ser más leves y es posible que no afecten la esperanza de vida.

Causas

La enfermedad de Batten es un trastorno genético hereditario que parece afectar la función de pequeños cuerpos dentro de las células llamadas lisosomas. Los lisosomas son la "papelera" de la célula y regularmente descomponen los desechos, las proteínas y las compuestos grasos llamados lípidos, en componentes más pequeños que pueden ser arrojados fuera de la célula, o reciclar. Los lípidos incluyen ácidos grasos, aceites, ceras y esteroles. En la enfermedad de Batten / NCL, los genes mutados no producen la cantidad necesaria de proteínas importantes para la función lisosomal. Cada gen (que representa una forma de enfermedad) proporciona información sobre una proteína en particular, que a su vez es defectuosa y no se produce. Estas proteínas son esenciales para que las células del cerebro (neuronas) y otras células funcionen con eficacia. La falta de proteína funcional provoca una acumulación anormal de material "basura" en los lisosomas, así como una acumulación de un residuo llamado lipofuscina, que se produce naturalmente como parte de la degradación lisosomal lípidos No se sabe si la lipofuscina por sí misma es tóxica o si su acumulación es un marcador de deterioro de la función lisosomal.

Herencia

Los seres humanos suelen tener dos copias del mismo gen en sus células, una de su padre y otra de su madre. Esto significa que, en algunos casos, las celdas tienen un sistema de "respaldo" si solo se requiere una copia para que la celda funcione correctamente. La enfermedad de Batten ocurre cuando ambas copias (una de cada padre) de un gen particular de la enfermedad son defectuosas. A esto se le llama trastorno autosómico recesivo. Las personas que tienen solo una copia defectuosa (soporte) no desarrollan síntomas y generalmente desconocen su condición de portador. Una rara excepción puede ser para adultos con NCL (ver. debajo).

Si ambos padres portan el mismo gen defectuoso que causa la NCL, la probabilidad de tener un bebé con la afección es de 1 en 4 durante cada embarazo. Al mismo tiempo, durante cada embarazo, existe un 50 por ciento de posibilidades de que el bebé herede solo una copia. gen defectuoso, que hará que el niño sea un "portador" al igual que el padre, ya que la copia normal se heredará de la otra padre. Los portadores con mayor frecuencia no padecen la enfermedad, pero pueden transmitir el gen anormal a sus hijos de la misma manera que lo heredaron de sus padres. Finalmente, la probabilidad de que un niño herede dos genes perfectamente normales es de 1 en 4.

Están en riesgo de contraer cualquier forma de la enfermedad de Batten los niños cuyos padres tienen la enfermedad de Batten y los niños, los padres que son portadores del gen NCL que causa la enfermedad, pero que no tienen una enfermedad grave, si es que no la tienen sufrir.

En los adultos, la enfermedad NCL / Kufa B puede heredarse como un trastorno autosómico recesivo o, con menos frecuencia, como un trastorno autosómico dominante. En la herencia autosómica dominante, la enfermedad se desarrolla en todas las personas que heredan el gen defectuoso de la enfermedad, incluso si han heredado una copia normal.

¿Cómo se clasifican las formas de enfermedad de Batten y NCL?

Los trastornos NCP se clasifican según el gen que causa el trastorno, aunque a veces se describen según la edad del niño en el momento de la aparición de los síntomas. Cada gen se llama CLN (del inglés. lipofuscinosis ceroide, neuronal) y tiene una designación numérica como subtipo. Debido a las diferentes mutaciones genéticas, los signos y síntomas varían en gravedad y progresan a diferentes velocidades. Los trastornos suelen incluir una combinación de pérdida de la visión, epilepsia y demencia. Algunas formas de NCL:

- Enfermedad CLN1, inicio infantil.

Gene CLN1, que se encuentra en el cromosoma 1, controla la producción de una enzima llamada palmitoil proteína tiosterasa 1 (PPT1). (Un cromosoma es una estructura en forma de hilo que contiene toda la información genética necesaria y se encuentra dentro del núcleo de la mayoría de las células humanas). La deficiencia de la proteína PPT1 o un rendimiento deficiente conduce a una acumulación anormal de lípidos y proteínas. En la forma clásica de la niñez, los síntomas aparecen antes del año de edad y progresan rápidamente. Las habilidades de desarrollo como estar de pie, caminar y hablar no se logran o se pierden gradualmente. Los niños a menudo tienen convulsiones a los 2 años y eventualmente se quedan ciegos. A los 3 años, los bebés pueden volverse completamente dependientes de sus cuidadores y algunos pueden necesitar una sonda para alimentarse. La mayoría de los pacientes mueren en la niñez temprana y media.

- Enfermedad CLN1, inicio juvenil.

En algunos niños con anomalías CLN1, la enfermedad se desarrolla después de la infancia, alrededor de los 5 o 6 años, y la enfermedad progresa más lentamente. Los niños enfermos pueden vivir hasta la adolescencia. Otros pueden no mostrar síntomas hasta la adolescencia y los pacientes pueden sobrevivir hasta la edad adulta.

- Enfermedad CLN2, inicio infantil tardío.

Gene CLN2, que se encuentra en el cromosoma 11, produce una enzima llamada tripeptidil peptidasa 1 que descompone las proteínas. La enzima no es lo suficientemente activa en la enfermedad CLN2. El retraso en el desarrollo comienza alrededor de los 2 años de edad. Los niños desarrollan convulsiones y gradualmente pierden la capacidad de caminar y hablar. Los espasmos involuntarios breves de un músculo o grupo de músculos (llamados espasmos mioclónicos) generalmente comienzan entre los 4 y 5 años. A la edad de 6 años, la mayoría de los bebés dependen completamente de sus cuidadores y muchos necesitan una sonda para alimentarse. La mayoría de los niños con enfermedad CLN2 mueren entre los 6 y los 12 años de edad.

- Enfermedad CLN2 de inicio tardío.

En algunos niños con anomalías CLN2, la enfermedad se desarrolla más tarde en la infancia, alrededor de los 6 o 7 años, y la enfermedad progresa más lentamente. Con la manifestación tardía de la enfermedad CLN2, la pérdida de coordinación (ataxia) puede ser el síntoma inicial. Los niños enfermos pueden vivir hasta la adolescencia.

- Enfermedad CLN3, aparición juvenil (4-7 años).

La enfermedad es causada por una mutación en CLN3 un gen que se encuentra en el cromosoma 16. El gen controla la producción de una proteína llamada batenina, que se encuentra en las membranas celulares. La mayoría de los niños con la enfermedad CLN3 carecen de una parte del gen, lo que a su vez resulta en una incapacidad para producir proteínas. La pérdida de visión rápidamente progresiva comienza entre los 4 y los 7 años de edad. Los niños desarrollan problemas de aprendizaje y de comportamiento, así como un lento deterioro de la función cognitiva (demencia), y luego comienzan las convulsiones alrededor de los 10 años. Durante la adolescencia, los niños con enfermedad de CLN3 desarrollan movimientos lentos, rigidez y pérdida del equilibrio (también llamado parkinsonismo). Los pacientes tienen dificultades con el habla y el lenguaje. A medida que envejecen, los niños y adolescentes se vuelven cada vez más dependientes de sus cuidadores. La mayoría de los niños con la mutación CLN3 muere a la edad de 15-30.

- Enfermedad CLN4, de inicio en adultos.

También conocida como enfermedad de Kufs tipo B, esta forma muy rara suele comenzar en la edad adulta temprana (generalmente alrededor de los 30 años) y causa problemas de movimiento y demencia temprana. Los síntomas progresan lentamente y la enfermedad CLN4 no causa ceguera. El trastorno se debe a mutaciones en un gen. DNAJC5 en el cromosoma 20. La edad de muerte varía entre las personas afectadas.

- Enfermedad CLN5, variante de inicio infantil tardío.

Esta enfermedad es causada por problemas con una proteína lisosomal llamada CLN5, cuya función se desconoce. Gene CLN5 ubicado en el cromosoma 13. En los primeros años de vida, los niños se desarrollan normalmente antes de que empiecen a perder habilidades y desarrollen problemas de conducta. Las convulsiones y los espasmos mioclónicos suelen comenzar entre los 6 y los 13 años. La visión se deteriora y finalmente se pierde. Los niños tienen problemas de aprendizaje, problemas de concentración y memoria. Algunos pueden necesitar una sonda de alimentación. La mayoría de los niños con mutaciones CLN5 vivir hasta el final de la niñez o la adolescencia.

- Enfermedad CLN6, variante de aparición tardía en la lactancia.

Gene CLN6, ubicado en el cromosoma 15, controla la producción de la proteína CLN6, también llamada linklin. La proteína se encuentra en las membranas celulares (predominantemente en una estructura llamada retículo endoplásmico). Su función no está definida. Los síntomas en los niños varían, pero generalmente aparecen después de los primeros años de vida e incluyen retrasos en el desarrollo, cambios en el comportamiento y epilepsia. Los niños pierden sus habilidades para caminar, jugar y hablar con el tiempo. También desarrollan espasmos mioclónicos, problemas para dormir y pérdida de la visión. La mayoría de los niños con la mutación CNL6 mueren al final de la niñez o al comienzo de la adolescencia.

- Enfermedad CLN6, inicio en la edad adulta.

También conocida como enfermedad de Kufs tipo A, esta forma de enfermedad CLN6 muestra signos en la edad adulta temprana, como epilepsia, discapacidad controlar los músculos de los brazos y las piernas (lo que provoca una falta de equilibrio o coordinación, o problemas para caminar) y una disminución lenta pero progresiva funciones cognitivas.

- EnfermedadCLN7, variante de aparición tardía en el lactante.

Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen. CLN7ubicado en el cromosoma 4, que produce la proteína MFSD8, un miembro de una familia de proteínas llamadas superfamilia de facilitadores clave. Esta superfamilia está involucrada en el transporte de sustancias a través de las membranas celulares. Como ocurre con todas las formas de la enfermedad de Batten, un defecto genético da como resultado una producción inadecuada de proteínas. Los retrasos en el desarrollo comienzan después de unos años en un niño con un desarrollo normal. Los niños suelen desarrollar epilepsia entre los 3 y los 7 años, junto con problemas para dormir y espasmos mioclónicos. Los niños comienzan a perder la capacidad de caminar, jugar y hablar a medida que avanza la enfermedad, con una rápida progresión de los síntomas que se observa entre los 9 y los 11 años. La mayoría de los niños con este trastorno viven hasta el final de la niñez o la adolescencia.

- Enfermedad CLN8 con epilepsia y trastornos por retraso mental progresivo (EIPPD).

CLN8 el gen causa epilepsia con deterioro progresivo de la función mental. Un gen ubicado en el cromosoma 8 codifica una proteína, también llamada CLN8, que se encuentra en membranas celulares, principalmente en el retículo endoplásmico (parte del mecanismo de eliminación de basura células). No se ha establecido la función de las proteínas. Los síntomas comienzan a aparecer entre los 5 y los 10 años e incluyen epilepsia, deterioro cognitivo y cambios de comportamiento. Después de la adolescencia, las convulsiones suelen volverse muy intermitentes. Algunas personas experimentan pérdida del habla. Los pacientes pueden vivir hasta la edad adulta. Una forma muy rara de la enfermedad a veces se llama síndrome de epilepsia del norte, ya que ocurre en ciertas familias en la misma área de Finlandia.

- Enfermedad CLN8, variante de inicio tardío.

Los niños de entre 2 y 7 años desarrollan síntomas que incluyen pérdida de visión, problemas cognitivos, desequilibrio, espasmos mioclónicos y cambios de comportamiento. Los niños a los 10 años desarrollan epilepsia resistente al tratamiento y una marcada pérdida de habilidades cognitivas. Muchos niños pierden la capacidad de caminar o pararse sin ayuda. Se desconoce la esperanza de vida; algunos niños sobrevivieron hasta la segunda década de la vida.

- Enfermedad CLN10.

Esta es una enfermedad muy rara causada por una mutación en el gen. CTSDubicado en el cromosoma 11, que produce una proteína conocida como catepsina D. La catepsina D es una enzima que degrada otras proteínas del lisosoma. La enfermedad generalmente comienza poco después del nacimiento, aunque puede ocurrir más tarde en la niñez o en la edad adulta. Algunos niños tienen microcefalia, una cabeza anormalmente pequeña con un tamaño reducido del cerebro.

• Con las convulsiones congénitas, las convulsiones pueden ocurrir antes del nacimiento, pero son difíciles de distinguir de los movimientos normales del bebé. Después del nacimiento, los bebés pueden tener convulsiones que no responden al tratamiento, problemas respiratorios que pueden progresar a insuficiencia respiratoria y Apnea obstructiva del sueño. Un bebé puede morir poco después del nacimiento o durante las primeras semanas de vida.
• La forma infantil tardía de la enfermedad se caracteriza por una aparición tardía de los síntomas y una progresión más lenta de la enfermedad. A medida que los niños crecen, los niños desarrollan convulsiones y problemas progresivos con la visión, el equilibrio y las habilidades intelectuales. Los pacientes también pueden tener problemas con la coordinación de los movimientos musculares y problemas para caminar (ataxia), así como músculos muy rígidos (espasticidad). Los niños con la enfermedad a menudo mueren en la primera infancia.

Epidemiología

No se sabe cuántas personas padecen la enfermedad de Batten, pero algunas estimaciones sitúan la incidencia en 1 de cada 12.500 en algunas poblaciones. Muchas otras personas pueden ser portadoras (ver. a continuación) un gen defectuoso que puede causar cualquiera de las enfermedades de Batten. Aunque la enfermedad de Batten es poco común, las variantes de inicio en la niñez son los trastornos neurodegenerativos infantiles más comunes. A veces, la enfermedad de Batten se presenta en más de una persona en familias con genes defectuosos.

Diagnósticos

Después de los antecedentes individuales y familiares y el examen neurológico, se pueden usar varias pruebas para diagnosticar la enfermedad de Batten y otras lipofuscinosis ceroides neuronales. Actualmente, la mayoría de los diagnósticos de la enfermedad de Batten se realizan mediante pruebas genéticas. Las posibles pruebas de diagnóstico incluyen:

• Análisis de ADN / pruebas genéticas puede confirmar la presencia de un gen mutado que causa lipofuscinosis ceroide neuronal, y también puede usarse para el diagnóstico prenatal (antes del nacimiento) de esta enfermedad. Cada vez más, los genes NCL se incluyen en paneles genéticos de epilepsia disponibles comercialmente que prueban múltiples genes al mismo tiempo.
• Medida de la actividad enzimática se puede utilizar para confirmar o excluir enfermedades CLN1 y CLN2.
• Análisis de sangre u orina puede identificar anomalías que pueden indicar la enfermedad de Batten. Por ejemplo, se encuentran niveles elevados de una sustancia química llamada dolicol en la orina de muchas personas con NCL y la presencia de glóbulos blancos anormales que contienen agujeros o cavidades, llamados linfocitos vacuolados, son comunes a algunas mutaciones enfermedades.
• Muestras de piel o tejido puede mostrar formas distintivas formadas por la acumulación de lipofuscina; algunas parecen medias lunas y otras como huellas dactilares cuando se observan con un microscopio especial. Las lipofuscinas también se vuelven de color amarillo verdoso cuando se observan al microscopio con luz ultravioleta.
• Electroencefalograma (EEG) monitorea la actividad cerebral mediante electrodos que se colocan en el cuero cabelludo. Los patrones en la actividad eléctrica del cerebro sugieren que el paciente tiene epilepsia y algunos Los patrones, junto con los resultados de las pruebas y el historial médico, pueden indicar claramente un tipo específico de enfermedad. Listón.
• Exámenes oftalmológicos eléctricosque incluyen respuestas evocadas visualmente (que miden la actividad eléctrica en el cerebro generada por la visión) y Un electrorretinograma (utilizado para detectar anomalías de la retina) puede revelar varios problemas oculares asociados con varios NTSL. El color amarillo verdoso de la lipofuscina a veces se puede determinar examinando la parte posterior del ojo. Estos son ahora menos comunes porque la mayoría de los diagnósticos se pueden realizar con pruebas de ADN.
• Diagnóstico por imagen El uso de tomografía computarizada (TC) y de imágenes por resonancia magnética (IRM) puede ayudar a los médicos a encontrar cambios en la apariencia del cerebro.

Tratamientos estándar

No se conoce ningún tratamiento específico para revertir los síntomas de ninguna forma de la enfermedad de Batten. En 2017, la FDA aprobó la terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de una enfermedad CLN2 (deficiencia de TTP1) llamada cerliponasa alfa (Brineira®), que se ha demostrado que ralentiza o detiene la progresión síntomas. No existe ningún tratamiento que pueda ralentizar o detener la progresión de la enfermedad en otras lipofuscinosis ceroides neuronales.

A veces, las convulsiones se pueden reducir o controlar con medicamentos anticonvulsivos. Hay otros medicamentos disponibles para tratar la ansiedad. depresión, parkinsonismo (rigidez y dificultad para caminar / realizar tareas) y espasticidad (rigidez muscular). Los problemas médicos adicionales se pueden tratar adecuadamente a medida que surgen. La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ayudar a los pacientes con la enfermedad de Batten a mantenerse productivos durante el mayor tiempo posible. Los grupos de apoyo pueden ayudar a los niños, adultos y familias afectados a compartir problemas e inquietudes comunes y a hacer frente a los síntomas graves.

Pronóstico (cuántos pacientes viven)

Con el tiempo, los niños afectados pierden la vista, sufren discapacidad intelectual, convulsiones exacerbadas y pérdida progresiva de las habilidades motoras. Como resultado, los pacientes con la enfermedad de Batten están postrados en cama, requieren atención las 24 horas del día y mueren prematuramente. La tasa de desarrollo de los síntomas y la duración del curso de la enfermedad dependen de la aparición de los síntomas (formas clásicas de Batten).

FORMULARIO	EDAD DE INICIO	FIN DE LA VIDA
Infantil	6 meses a 2 años	Infancia media
Infantil tardío	2 a 4 años	8 a 10 años
Juvenil	5 a 10 años	Desde finales de la adolescencia hasta principios de los 20
Adulto	25 a 43 años	Vida útil normal