Síndrome de Bloom: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es el síndrome de Bloom?

Síndrome de Bloom, también llamado Síndrome de Bloom-Torre-Macheikik o eritema telangiectásico congénito, es una genodermatosis poco común caracterizada por la inestabilidad del genoma y una predisposición al desarrollo de varios tipos de cáncer. El síndrome de Bloom es causado por mutaciones en un gen. BLM, que induce la formación de una proteína helicasa de ADN anormal. Los signos más notables incluyen retraso del crecimiento prenatal, inmunodeficiencia leve, fotosensibilidad excesiva con lesiones cutáneas similares al lupus en la cara, Diabetes mellitus tipo 2 y hipogonadismo. El mayor riesgo de neoplasias malignas en el síndrome de Bloom conduce a una reducción de la esperanza de vida y un aumento de las lesiones patológicas en los pacientes.

Signos y síntomas

El signo clínico más constante del síndrome de Bloom, que se observa en todas las etapas de la vida, es el crecimiento deficiente, que afecta la altura, el peso y la circunferencia de la cabeza. Este déficit de crecimiento comienza antes del nacimiento y el feto afectado suele ser menos de lo normal para la edad gestacional. El peso promedio al nacer de los niños enfermos es de 1760 g (rango 900–3189 g), y de las niñas, 1754 g (rango 700–2892 g). Sin embargo, las proporciones del cuerpo son normales. La altura promedio de los pacientes adultos de sexo masculino y femenino es de 149 cm (rango 128-164 cm) y 138 cm (rango 115-160 cm), respectivamente.

Aunque la apariencia de las personas con el trastorno varía y puede ser indistinguible de las personas sanas de la misma edad y tamaño, Los bebés y adultos con síndrome de Bloom suelen tener una cabeza y una cara claramente estrechas, pero tienen proporciones normales. cuerpo. La grasa subcutánea adelgazada puede hacer que la nariz y / o las orejas sobresalgan. A pesar de la circunferencia de la cabeza muy pequeña, la mayoría de los pacientes tienen capacidades intelectuales normales.

Más detalles sobre los síntomas se describen a continuación en la sección "Historia y física"..

Causas

El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo raro de inestabilidad cromosómica. El trastorno se debe a mutaciones en un gen. BLMubicado en 15q26.1. Gene BLM codifica la helicasa BLM, que forma un complejo con otras dos proteínas, ADN topoisomerasa IIIα y RMI. Mutaciones genéticas BLM causan errores durante la replicación del ADN y conducen a más reordenamientos y rupturas cromosómicas. Como resultado del alto grado de inestabilidad del genoma, las personas con síndrome de Bloom tienen un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas.

Epidemiología

El síndrome de Bloom es extremadamente raro en la mayoría de las poblaciones, con solo 281 pacientes en el registro del síndrome de Bloom a partir de 2018. Se describió con mayor frecuencia entre la población judía asquenazí. Representan el 25% de las personas afectadas en todo el mundo (aproximadamente el 1% de los judíos Ashkenazi son portadores de la mutación BLMAsh). Hay alrededor de 170 casos reportados en los Estados Unidos de América. El trastorno es más común en niños cuyos padres son parientes consanguíneos que en la población general. Hay un ligero predominio de hombres.

Fisiopatología

Gene BLM codifica la helicasa RecQ, RECQL3, también conocida como proteína del síndrome de Bloom. Las helicasas desenrollan el ADN o ARN bicatenario y multicatenario durante la replicación y la transcripción. En particular, la familia de helicasa RECQ actúa como guardián del genoma, manteniendo la estabilidad del ADN en respuesta al estrés replicativo, transcripcional y telomérico. Esta familia de helicasas está altamente conservada en todas las especies; hay cinco helicasas similares a RECQ (RECQL) en mamíferos. De las cinco helicasas RECQL, tres se asociaron con enfermedades progeroides y / o cancerígenas en humanos. Estos incluyen el síndrome de Bloom, Síndrome de Werner y síndrome de Rothmund-Thomson con mutaciones en BLM, WRN y RECQL4 respectivamente. Las helicasas RECQL mutadas tienen efectos genómicos nocivos debido a la desregulación del desenrollamiento del ADN. En particular, en pacientes con síndrome de Bloom, la tasa de intercambio de cromátidas hermanas aumenta diez veces. Además, el predominio de rupturas y reordenamientos cromosómicos en el síndrome de Bloom enfatiza aún más la importante función de las helicasas RECQL en la regulación del genoma.

Histopatología

La histopatología del síndrome de Bloom a menudo imita lupus eritematoso. Hay un borde vacuolar pronunciado con degeneración de la licuefacción basal, borrado de las crestas reticulares y bloqueo de los folículos. Un engrosamiento de la membrana basal puede notarse o no. En la dermis hay una infiltración superficial moderada de linfocitos, principalmente linfocitos T. La dilatación capilar también está presente en la dermis papilar. La inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgM inespecíficos a lo largo de la membrana basal de la piel afectada.

Diagnósticos

- Historia y física.

Las personas con síndrome de Bloom tienen un severo retraso del crecimiento prenatal y posparto, microcefalia y rasgos faciales característicos (forma de quilla, hipoplasia del hueso cigomático, narices protuberantes y protuberancias orejas). También suelen estar presentes una voz aguda y la ausencia de los incisivos laterales superiores. Los padres de niños con síndrome de Bloom a menudo buscan ayuda médica debido a la pequeña estatura del niño con un tamaño corporal proporcional. Por lo tanto, estos niños a menudo son diagnosticados erróneamente con enanismo.

Las características de la piel incluyen fotosensibilidad y una erupción característica similar al lupus en los pómulos. Las lesiones eritematosas causadas por la radiación ultravioleta también pueden ocurrir en otras áreas expuestas a la luz solar, como los antebrazos y el dorso de las manos. Las telangiectasias y la poiquilodermia ocurren temprano en el primer o segundo año de vida en respuesta a la exposición al sol. A menudo aparecen pequeños grupos de telangiectasias dentro de la erupción y la esclerótica de los ojos. Otros signos cutáneos incluyen grietas en la boca, manchas lechosas y focos bien definidos de discromía (hipo e hiperpigmentación).

Otras anomalías incluyen hipogonadismo, infertilidad masculina, menopausia prematura en mujeres, retraso mental y no insulinodependiente diabetes con un comienzo tardío. Los pacientes están levemente inmunodeprimidos, lo que resulta en una media recurrente otitis media e infecciones sinopulmonares en la infancia. Esto se debe a niveles reducidos de inmunoglobulinas plasmáticas, incluidas IgA, IgM y, a veces, IgG. En la infancia debido a los vómitos, Diarrea y el reflujo gastroesofágico puede ser severo deshidración. La aspiración por reflujo puede aumentar la morbilidad neumonía y el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica en estos pacientes. Insuficiencia pulmonar Es la segunda causa principal de muerte en esta población.

Los pacientes con síndrome de Bloom tienen una alta predisposición a diversas neoplasias malignas. Casi el 50% de los pacientes con síndrome de Bloom serán diagnosticados con cáncer en algún momento de sus vidas. El desarrollo de tumores ocurre en promedio a una edad más temprana que en la población general. Los pacientes pueden tener cánceres primarios múltiples e independientes de varios tipos y ubicaciones. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer es de 23 años y la muerte suele ocurrir antes de los 30 años. Leucemias (mieloide o linfoide) y linfomas no Khodkin son el tipo de cáncer más común en las dos primeras décadas de vida (edad promedio de 20 años). Los linfomas ocurren 150 a 300 veces más a menudo que en una población sana. Desafortunadamente, el 10% de los pacientes desarrollará una segunda neoplasia maligna. Estos pueden incluir cáncer de pulmón, tracto gastrointestinal (especialmente cáncer colonrectal), mama, hígado, piel (carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas), osteosarcoma, retinoblastoma y tumores cerebrales. Las complicaciones de las neoplasias malignas son la principal causa de muerte.

- Analiza.

Si existe sospecha clínica, el diagnóstico de síndrome de Bloom se confirma mediante análisis citogenético que muestra un mayor número de intercambios de cromátidas hermanas o configuraciones cuadriradiales en los linfocitos, o fibroblastos. También se puede realizar un análisis mutacional dirigido. Se recomiendan pruebas genéticas y prenatales para poblaciones de portadores de alto riesgo.

Las pruebas de laboratorio incluyen un hemograma completo con un recuento diferencial de linfocitos normales bajos. Estos pacientes a menudo tienen células T efectoras de memoria más altas pero células B de memoria más bajas. Se reducen los niveles plasmáticos de IgM, IgA y, a veces, IgG.

Tratamiento

Un enfoque multidisciplinario es especialmente importante en el manejo de estos pacientes. Debido a la rareza de esta afección y su complejidad, no existe consenso sobre el manejo o el tratamiento. Durante el período neonatal, la ingesta de líquidos debe controlarse estrictamente para evitar una deshidratación potencialmente mortal. La suplementación con sonda de gastrostomía puede ser útil para prevenir la deshidratación y la desnutrición, pero no parece mejorar el crecimiento lineal. La administración de la hormona del crecimiento parece ser ineficaz para incrementar la tasa de crecimiento de un adulto. Además, puede aumentar el riesgo de desarrollar un tumor. Se usan antibióticos apropiados para tratar infecciones. La terapia de reemplazo de inmunoglobulina se puede usar en pacientes con inmunodeficiencia significativa. Para el tratamiento de la diabetes mellitus, es necesaria la supervisión cercana de un endocrinólogo.

Según un estudio, debe evitarse el cribado hematológico de neoplasias malignas en niños debido a la falta de beneficios pronósticos en el diagnóstico precoz. Sin embargo, la extirpación quirúrgica temprana de los carcinomas es beneficiosa para los adultos, por lo que se recomienda que se realice una prueba anual para detectar cánceres de mama, de cuello uterino y de colon. Debido al alto riesgo de ruptura cromosómica, se debe minimizar la exposición a la radiación. Para el cribado y el diagnóstico del cáncer, se deben utilizar imágenes por resonancia magnética y ultrasonido en lugar de la tomografía computarizada y la radiografía. Debido al riesgo de una mayor toxicidad, los agentes quimioterapéuticos pueden necesitar un ajuste de dosis. En particular, se ha demostrado que el 5-fluorouracilo induce niveles más altos de fragmentación del ADN. Debe evitarse la radioterapia. Se ha demostrado que la radioterapia de protones es una alternativa más segura que la radioterapia.

Pronóstico

Muchos pacientes con síndrome de Bloom sobreviven hasta la edad adulta. La edad promedio de muerte es de 26 años, la mayoría de las veces por complicaciones de una neoplasia maligna. La segunda causa más común de muerte es crónica. Enfermedades pulmonares.

Complicaciones

Los pacientes a menudo desarrollan depresión grave de la médula ósea y toxicidad incluso con dosis reducidas de quimioterapia y radiación. En consecuencia, las neoplasias malignas son muy difíciles de tratar; aunque la radioterapia de protones ha tenido cierto éxito. Sin embargo, incluso los pacientes en remisión del cáncer a menudo mueren por complicaciones causadas por neumonía, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad del higado o septicemia.