Linfohistiocitosis hemofagocítica: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la linfohistiocitosis hemofagocítica?

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una afección poco común y potencialmente mortal causada por una respuesta inmunitaria anormal y hiperactiva. El sistema inmunológico es el sistema de defensa natural del cuerpo contra organismos o sustancias extraños o invasores. El sistema inmunológico es una red compleja de células, tejidos, órganos y proteínas que trabajan en conjunto para mantener el cuerpo sano. En HLH, el sistema inmunológico responde a un estímulo o desencadenante, a menudo una infección, pero la respuesta es ineficaz y anormal. Esta reacción anormal e ineficaz causa muchos signos y síntomas que, si no se tratan, pueden llegar a ser potencialmente mortales. Algunos pacientes pueden tener una predisposición genética al desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica. Se llama forma primaria o familiar. En otros, la enfermedad se presenta esporádicamente, generalmente con una condición o trastorno predisponente. Se llama forma secundaria. Las formas secundarias son más comunes que las familiares. La linfohistiocitosis hemofagocítica afecta con mayor frecuencia a los bebés desde el nacimiento hasta los 18 meses de edad, pero puede afectar a personas de cualquier edad. El diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno son fundamentales.

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una afección que tiene diferentes causas. Hay varios nombres que se utilizan para describir esta afección. La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (HLH familiar) se refiere a formas genéticas causadas por una variante genética anormal. En abril de 2018, se han identificado como causas múltiples anomalías genéticas. El síndrome de activación de macrófagos (CAM) es un término utilizado para describir la linfohistiocitosis hemofagocítica que ocurre en personas con enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias. Es un tipo de HLH secundario. Las enfermedades más comúnmente asociadas con la MCA son las sistémicas juveniles. artritis, enfermedad de Still del adulto y lupus eritematoso sistémico.

Signos y síntomas

El inicio y la gravedad de la linfohistiocitosis hemofagocítica pueden variar mucho de una persona a otra. Los síntomas específicos que se desarrollan también pueden variar mucho, aunque la enfermedad a menudo daña varios órganos. Por lo general, los pacientes desarrollan fiebre, erupción cutánea, agrandamiento del hígado (hepatomegalia) y aumenta bazo (esplenomegalia). La fiebre puede ser prolongada y persistente, a menudo sin respuesta a los antibióticos. A veces, los ganglios linfáticos también se agrandan (linfadenopatía). Los ganglios linfáticos son parte del sistema linfático, vasos sanguíneos, conductos y ganglios. que filtran y distribuyen determinadas células sanguíneas y ricas en proteínas (linfáticas) a lo largo de cuerpo. Los ganglios linfáticos son pequeñas estructuras ubicadas en grupos en todo el cuerpo que ayudan a filtrar o eliminar sustancias nocivas del cuerpo.

Estos signos y síntomas iniciales se describen como inespecíficos. Esto significa que estos signos y síntomas son comunes a muchas otras enfermedades o afecciones, lo que puede dificultar el diagnóstico correcto.

Los pacientes también pueden tener niveles bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia) y un nivel bajo de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Los glóbulos rojos transportan oxígeno al cuerpo y las plaquetas permiten que el cuerpo forme coágulos (coágulos de sangre) que detienen el sangrado. Los pacientes con anemia pueden experimentar fatiga, mayor necesidad de dormir, debilidad, mareos, irritabilidad, dolores de cabeza, piel pálida, dificultad para respirar (dificultad para respirar) y problemas cardíacos. Los pacientes con trombocitopenia son más susceptibles a los hematomas después de un traumatismo mínimo y al sangrado espontáneo de las membranas mucosas, especialmente de las encías y la nariz.

Algunas personas pueden desarrollar síntomas neurológicos, que incluyen epilepsia, cambios en el estado mental e irritabilidad, parálisis de ciertos nervios craneales y problemas con la coordinación de los movimientos voluntarios (ataxia). Los pacientes corren el riesgo de desarrollar el síndrome de encefalopatía posterior reversible, que causa dolores de cabeza rápidos, alteración de la conciencia, convulsiones y discapacidad visual. Los problemas neurológicos ocurren con mayor frecuencia con la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar.

Pueden ocurrir síntomas adicionales dependiendo del sistema de órganos específico de la persona. Estos síntomas pueden incluir problemas respiratorios importantes (disfunción pulmonar), disminución grave presión arterial (hipotensión), inflamación del hígado (hepatitis), disfunción renal, coloración amarillenta de la piel y las proteínas ojo (ictericia), edema debido a la acumulación de líquido, hinchazón debido a la acumulación de líquido (ascitis abdominal) y diversos problemas de la piel, que incluyen enrojecimiento generalizado de la piel debido a inflamación (eritrodermia), erupciones cutáneas, manchas de sangre (púrpura) y pequeñas manchas en la piel (petequias).

Causas y factores de riesgo

La linfohistiocitosis hemofagocítica se divide en formas primarias y secundarias (adquiridas). La afección es el resultado de una respuesta anormal e ineficaz del sistema inmunológico a un estímulo o desencadenante. Los mecanismos subyacentes detrás del desarrollo de signos y síntomas son complejos. Hay una sobreproducción y células del sistema inmunológico hiperactivas llamadas histiocitos y células T. Estos son tipos de glóbulos blancos que son la célula principal del sistema inmunológico y ayudan al cuerpo a combatir las infecciones.

Los histiocitos (también llamados macrófagos) son células fagocíticas grandes que generalmente juegan un papel en la respuesta a infecciones y lesiones. Una célula fagocítica es cualquier célula limpiadora que engulle y destruye los microorganismos invasores o los desechos celulares. Los macrófagos también secretan citocinas, proteínas que estimulan o inhiben otras células del sistema inmunológico y promueven la inflamación en respuesta a una enfermedad. La sobreproducción de citocinas eventualmente conducirá a un daño tisular severo. Los macrófagos también pueden engullir y destruir por error tejido sano, incluidas las células sanguíneas sanas, lo que se denomina hemofagocitosis. Los linfocitos citotóxicos, que incluyen células T y células asesinas naturales, no funcionan correctamente. Estas células eliminan otras células dañadas, estresadas o infectadas. En HLH, los linfocitos citotóxicos no pueden matar a los macrófagos activados, lo que les permite se acumulan anormalmente en los órganos y tejidos del cuerpo, lo que activa aún más este ineficaz respuesta inmune. Estas anomalías del sistema inmunológico provocan la inflamación excesiva y la destrucción de tejidos que caracterizan a esta afección.

- Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria.

La forma primaria de HLH se asocia con variantes anormales en ciertos genes. Los genes proporcionan instrucciones para producir proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones corporales. Cuando se produce una mutación genética, el producto proteico puede funcionar mal, ser ineficaz, estar ausente o producirse en exceso. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo.

Se han identificado al menos cuatro genes diferentes que conducen a una predisposición genética al desarrollo de HLH. Una predisposición genética significa que una persona tiene el gen o los genes de un trastorno en particular, pero el trastorno no se desarrollará a menos que otros factores ayuden a desencadenar el trastorno. Se han identificado cuatro genes: estos son PRF1 (linfocitosis hemofagocítica familiar tipo 2), UNC13D (linfocitosis hemofagocítica familiar tipo 3), STX11 (linfocitosis hemofagocítica familiar tipo 4 y STXBP2 (linfocitosis hemofagocítica familiar tipo 1).

Estos genes producen proteínas que juegan un papel importante en el sistema inmunológico. Desempeñan un papel en el cierre o la muerte de las células inmunitarias activadas cuando ya no se necesitan. Debido a variaciones (mutaciones) en estos genes, los genes no producen lo suficiente o producen versiones ineficaces de estas proteínas. Como resultado, las células inmunes activadas, que normalmente deben desactivarse o destruirse, persisten y continúan funcionando, y eventualmente dañan las células y tejidos sanos.

Las enfermedades genéticas se definen por una combinación de genes para un rasgo específico que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos hereditarios en un patrón recesivo ocurren cuando una persona hereda el mismo gen variante para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, será portadora de la enfermedad, pero generalmente asintomática. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo enfermo es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que será portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para este rasgo es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Algunas personas pueden tener diferentes variantes que afectan a cada copia de uno de los genes de la enfermedad (heterocigotos complejos), mientras que otras personas pueden tener herencia digénica. La herencia digénica significa que tienen una variante anormal en dos genes diferentes que se sabe que están asociados con la linfohistiocitosis hemofagocítica.

En algunos pacientes, la linfohistiocitosis hemofagocítica es parte de un trastorno genético más amplio. Estos trastornos incluyen el síndrome de Griszelli tipo 2, Síndrome de Chédiak-Higashi, Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, deficiencia de cinasa de células T inducida por interleucina-2, deficiencia CD27, síndrome de Germanic-Pudlak, intolerancia a la proteína lisinúrica y granulomatosa crónica enfermedad. En algunos pacientes, la linfohistiocitosis hemofagocítica puede ser el único problema clínico.

- Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria.

En personas con HLH secundaria (o adquirida), la enfermedad se desarrolla debido a un aumento de la respuesta patológica del sistema inmunológico, que ocurre por razones desconocidas. No hay antecedentes familiares de este trastorno y no se pueden identificar factores genéticos conocidos. Las condiciones que pueden conducir a la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria incluyen infecciones virales, especialmente Virus de Epstein Barrotras infecciones, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, un sistema inmunológico debilitado o suprimido, Enfermedades autoinmunes, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades reumatológicas tales como artritis idiopática juvenil, trastornos metabólicos. y el cáncer como no linfoma de Hodgkin.

La forma exacta en que estas condiciones predisponentes causan signos y síntomas y, en particular, cómo causar una respuesta inmune anormal e ineficaz en la linfohistiocitosis hemofagocítica, no completamente estudió.

Poblaciones afectadas

La linfohistiocitosis hemofagocítica afecta con mayor frecuencia a bebés o niños pequeños, pero puede afectar a personas de cualquier edad. La enfermedad afecta por igual a niños y niñas. Los hombres adultos son un poco más propensos que las mujeres. Se desconocen la frecuencia y prevalencia exactas. Los trastornos raros a menudo se diagnostican erróneamente o se diagnostican erróneamente, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia en la población general. Aproximadamente el 25% de las personas con esta afección son familiares.

Trastornos sintomáticos

Los síntomas de las siguientes enfermedades pueden ser similares a los de la linfohistiocitosis hemofagocítica y es muy importante distinguir estos trastornos de ella.

Existen muchas afecciones diferentes que pueden tener signos y síntomas similares a los que se observan en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Éstas incluyen

• Síndrome de Di Georgi (Di Georgie);
• La enfermedad de Kawasaki;
• tuberculosis;
• leishmaniasis;
• síndrome de disfunción multiorgánica;
• encefalitis;
• reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS);
• síndrome linfoproliferativo autoinmune;
• púrpura trombótica trombocitopenia;
• síndrome urémico hemolítico.

Enfermedad del higado y algunas infecciones también pueden parecerse a la linfohistiocitosis hemofagocítica.

Diagnósticos

El diagnóstico se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y diversas pruebas especializadas. Se han publicado directrices que detallan los criterios necesarios para diagnosticar HLH. Si cinco de los ocho síntomas siguientes están presentes, se puede hacer un diagnóstico clínico.

Estos ocho síntomas incluyen:

• fiebre;
• agrandamiento del bazo (esplenomegalia);
• niveles bajos de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas (citopenia);
• niveles anormalmente altos de una grasa llamada triglicérido en la sangre (hipertrigliceridemia) o niveles bajos de una determinada proteína de coagulación de la sangre (hipofibrinogenemia);
• destrucción de células sanguíneas por macrófagos (hemofagocitosis) en la médula ósea;
• actividad baja o ausente de las células asesinas naturales;
• Niveles en sangre anormalmente altos de una proteína que se une al hierro (ferritinemia)
• niveles elevados del receptor soluble de interleucina-2 (sCD25), una proteína especializada que se acumula en la sangre cuando se estimula el sistema inmunológico.

Debido a que los síntomas de la linfohistiocitosis hemofagocítica son inespecíficos, los pacientes a menudo pueden sobrevivir a una enfermedad a largo plazo y ser hospitalizados antes del diagnóstico.

- Analiza.

Los médicos pueden solicitar análisis de sangre para determinar el recuento total de glóbulos, que miden los niveles de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Los análisis de sangre también pueden revelar niveles de ferritina anormalmente altos o niveles altos de triglicéridos. Los médicos también pueden usar análisis de sangre para buscar signos de una infección en la sangre y realizar análisis para determinar qué tan bien se coagula la sangre (estudios de coagulación). Los médicos también pueden solicitar pruebas que pueden evaluar la salud y el funcionamiento del hígado.

A veces, una biopsia de médula ósea (extirpación quirúrgica y examen microscópico de una muestra de tejido) y examinarlo en busca de signos de hemofagocitosis, signos de infección u organismos infecciosos o congestión macrófagos.

Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica en algunos pacientes. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones en uno de los cuatro genes específicos conocidos por causar formas familiares de este trastorno, pero solo está disponible como servicio de diagnóstico en laboratorios.

Tratamientos estándar

El tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica tiene como objetivo eliminar los síntomas específicos que aparecen en cada persona. El tratamiento puede requerir un equipo coordinado de especialistas. Pediatras, especialistas en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la sangre (hematólogos), especialistas en el diagnóstico y tratamiento del cáncer (oncólogos), especialistas en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades. El sistema inmunológico (inmunólogos), los genetistas (para las formas familiares), los trabajadores sociales y otros profesionales de la salud pueden necesitar una planificación sistemática e integrada. tratamiento. El apoyo psicosocial también es importante para toda la familia. La asesoría genética puede ser beneficiosa para los afectados y sus familias.

Los procedimientos e intervenciones terapéuticas específicas pueden variar según muchos factores, como la causa subyacente; la presencia o ausencia de ciertos síntomas; la gravedad general de los síntomas y el trastorno; edad y salud general de una persona; y / u otros elementos. Se deben tomar decisiones con respecto al uso de regímenes de medicamentos específicos y / u otros tratamientos. médicos y otros miembros del equipo médico después de una cuidadosa consulta con el paciente, basado en los detalles de su caso; una discusión exhaustiva de los posibles beneficios y riesgos, incluidos los posibles efectos secundarios y a largo plazo; preferencias del paciente; y otros factores relevantes.

Las víctimas, cuyo estado general de salud es suficientemente fuerte, pueden someterse a tratamiento para la enfermedad subyacente. por ejemplo, medicamentos para tratar una infección subyacente o un tratamiento adecuado para enfermedades autoinmunes, o cáncer. El tratamiento de la afección subyacente puede eliminar el desencadenante que provocó la respuesta anormal del sistema inmunológico.

Las víctimas cuyas condiciones de salud se están deteriorando necesitan un tratamiento inmediato específico para HLH. En 1994, la Histiocyte Society publicó las pautas para el tratamiento de esta afección (HLA-94). También se publicaron estudios de 2004 (HLA-2004) que fueron ligeramente diferentes.

Estos regímenes de tratamiento incluyen quimioterapia y medicamentos que inhiben el sistema inmunológico (inmunosupresores). Se dirigen y destruyen las células hiperactivas del sistema inmunológico, reduciendo la inflamación potencialmente mortal que es característica de la linfohistiocitosis hemofagocítica.

Después del tratamiento inicial, que dura aproximadamente 8 semanas, los pacientes se van desconectando gradualmente de otros medicamentos. Si las víctimas no han respondido bien a este tratamiento, se puede recomendar un trasplante alogénico de células madre. Este tratamiento también se recomienda para personas con mutaciones en genes HLH conocidos, sistema nervioso central. cáncer del sistema y de la sangre (neoplasia maligna hematológica) que no responde tratamiento.

El trasplante alogénico de células madre es un procedimiento en el que las células madre de una persona afectada se reemplazan por células madre de un donante sano adecuado. Las células madre son células especiales en la médula ósea que producen diferentes tipos de glóbulos (por ejemplo, glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas).

Los pacientes reciben altas dosis de quimioterapia o radiación para destruir las células madre. Luego, las células madre se reemplazan con células de donantes. El trasplante alogénico de células madre es un procedimiento de alto riesgo con posibles efectos secundarios.

Algunas personas pueden necesitar una transfusión de sangre porque tienen niveles bajos de glóbulos rojos o plaquetas circulantes. Algunos médicos pueden recomendar antibióticos para prevenir infecciones (terapia profiláctica).

En 2018, Hamifant (emapalumab) fue aprobado para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos con HLH primaria, en que tienen una enfermedad refractaria, recurrente o progresiva o que no pueden tolerar un tratamiento tradicional Terapia HLH.

Pronóstico

La tasa de mortalidad global es del 50%. Los factores pronósticos adversos incluyeron HLH asociado con neoplasias malignas, con la mitad de los pacientes murieron después de 1,4 meses, en comparación con 22,8 meses para los pacientes con HLH no asociada con tumor.

En algunos, la HLH secundaria puede ser autolimitada, ya que los pacientes pueden recuperarse después de recibir solo cuidados de apoyo (p. ej., solo por vía intravenosa inmunoglobulina). Sin embargo, la remisión a largo plazo sin el uso de terapia citotóxica e inmunosupresora es poco probable en en la mayoría de los adultos con HLH y en pacientes con sistema nervioso central (cabeza y / o columna) cerebro).